Hyppää pääsisältöön

Sähkökatkoihin varautuminen yliopistossa

Näytteitä laboratoriossa

FM Henriikka Hakomäki, väitös 13.1.2023: Sikiön lääkeainealtistuksen tutkiminen raskaana olevilla lampailla – tarkastelussa opioidikorvaushoitolääke buprenorfiini

Farmasian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.

Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?

Tutkimuksessani perehdyttiin opioidikorvaushoitolääke buprenorfiinin raskauden aikaiseen farmakokinetiikkaan, sikiöaltistukseen sekä keskushermostojakautumiseen. Aihetta tutkittiin eläinkoemallissa raskaana olevilla lampailla, sillä eettisistä syistä tämänkaltaista tutkimusta ei pystytä tekemään ihmisillä. Aiheen tutkiminen on tärkeää, sillä buprenorfiinia käytetään opioidikorvaushoidossa raskauden aikana ympäri maailmaa, mutta tutkimustieto lääkkeen käytön tehosta ja turvallisuudesta raskauden aikana on puutteellista. Kuinka suuri osa äidin ottamasta lääkeannoksesta siirtyy sikiöön, on keskeinen tieto lääkkeen käytön turvallisuuden arvioimisessa. Aihetta on pyritty aikaisemmin selvittämään, mutta käytetyt tutkimusmenetelmät eivät ole mahdollistaneet näytteenottoa sikiöstä raskauden aikana. Käyttämässäni lammasmallissa sikiöön asetettiin verisuonikatetri, jonka avulla näytteitä kyettiin keräämään raskauden aikana ja näin määrittämään tarkasti sikiön lääkeainealtistus.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?

Tutkimuksessa havaittiin lampaan olevan käyttökelpoinen eläinmalli sikiön buprenorfiinialtistuksen arvioinnissa. Koska lammas kokonsa puolesta vastaa hyvin ihmistä, tutkimukset pystyttiin tekemään potilastyössä yleisesti käytetyillä annoksilla ja annosmuodoilla.

Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä tutkittiin buprenorfiinin perusfarmakokinetiikkaa raskaana olevissa lampaissa laskimonsisäisen kerta-annostelun jälkeen ja todettiin saatujen tulosten tärkeiltä osin vastaavan aikaisemmin julkaistuja tuloksia ihmisissä. Tämä puolsi lammasmallin käytettävyyttä tulevissa tutkimuksissa.

Toisessa osatyössä tutkittiin buprenorfiinin farmakokinetiikkaa depotlaastariannostelussa sekä määritettiin plasmasta mitaten sikiöaltistus annostelun aikana. Buprenorfiinin pitoisuus sikiön plasmassa oli keskimäärin 13–27 prosenttia senhetkisestä emän pitoisuudesta vakaassa tilassa.

Kolmannessa osatyössä määritettiin buprenorfiinipitoisuudet emän, sikiön ja karitsojen plasmasta, aivo-selkäydinnesteestä, selkäytimestä ja aivoista altistuskokeen päätteeksi. Havaittiin, että vakaassa tilassa buprenorfiinipitoisuudet sekä selkäytimessä että aivojen eri alueilla olivat monin kerroin suurempia kuin plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä, eli buprenorfiinin kertyminen keskushermostoon on merkittävää. Keskushermostokudospitoisuuksien perusteella sikiöaltistus on suurempaa kuin voisi päätellä plasmapitoisuuksista, sillä sikiöllä selkäytimen ja aivojen buprenorfiinipitoisuudet olivat 38–130 prosenttia emän senhetkisistä pitoisuuksista. Lisäksi havaittiin, että annoksen noustessa buprenorfiinin kertyminen keskushermostoon kasvoi sikiöllä, mutta ei emällä. Vastasyntyneistä karitsoista mitattavia buprenorfiinipitoisuuksia löytyi vielä kaksi päivää syntymän ja altistuksen päättymisen jälkeenkin.

Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?

Väitöstutkimuksen tulokset kerryttävät tutkimustietoa buprenorfiinin farmakokinetiikasta raskauden aikana, tarjoavat aikaisempaa tarkemman arvion sikiön buprenorfiinialtistuksen suuruudesta sekä antavat viitteitä sen merkittävästä jakautumisesta ja kertymisestä keskushermostoon. Tieto sikiöaltistuksen suuruudesta on merkittävä, sillä sen avulla voidaan pyrkiä arvioimaan ihmissikiön altistusta buprenorfiinille äidin lääkehoidon tai buprenorfiinin väärinkäytön seurauksena. Tämä on tärkeää, sillä liian suuri altistus voi johtaa vakaviin haittavaikutuksiin, kuten vastasyntyneen vieroitusoireyhtymään. Yhteneväisyydet ihmistutkimusdatan kanssa viittaavat siihen, että lammas on käyttökelpoinen eläin mallintamaan buprenorfiinin farmakokinetiikkaa ja lammasmalli voisi olla hyödyllinen myös muiden raskauden aikana käytettyjen lääkkeiden tutkimuksessa. Tulokset todennäköisesti kuvaavat jakautumista ihmisessä melko hyvin, mutta on kuitenkin tärkeää muistaa, että yksikään eläinmalli ei ole täydellinen mallintamaan todellista tilannetta ihmisessä.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?

Tutkimus perustuu raskaana olevilla lampailla tehtyihin farmakokineettisiin tutkimuksiin. Emältä ja sikiöltä kerättiin näytteitä samalla ajanhetkellä altistuskokeen aikana ja kokeen päätteeksi. Tutkimuksissa käytettiin kolmea erilaista ihmiskäytöstä tuttua buprenorfiinin antotapaa eli laskimonsisäistä injektiota, depotlaastaria ja depotinjektiota eri suuruusluokan annoksilla. Aineistoa käsiteltiin pääasiassa tilamallittoman analyysin ja populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen keinoin. Lisäksi hyödynnettiin muita tilastollisia menetelmiä.

Filosofian maisteri Henriikka Hakomäen väitöskirja Buprenorphine in pregnant sheep: maternal pharmacokinetics, fetal exposure, and central nervous system distribution (Buprenorfiini raskaana olevilla lampailla: emän farmakokinetiikka, sikiöaltistus, sekä keskushermostojakautuminen) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Miia Turpeinen Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Hannu Kokki Itä-Suomen yliopistosta.

Väitöstilaisuus

Väittelijän kuva

Väitöskirja

Lisätietoja:

FM Henriikka Hakomäki, henriikka.hakomaki(a)uef.fi, p. 0503373057