Jenny ja Antti Wihurin säätiö on myöntänyt PhD Prasanthi Medarametlalle 70 000 euron apurahan Cambridgen yliopistossa toteutettavaan post doc-tutkimushankkeeseen. Tutkimuksen päätavoitteena on ymmärtää bakteerien sitruunahappokierrossa esiintyvän vaihtoehtoisen reitin, niin sanotun glyoksylaatti-rinnakkaiskytkennän merkitys atomitasolla. Kyseisillä aineenvaihduntaan liittyvillä reiteillä on tärkeä merkitys sekä mikrobiologiassa että antibakteeristen lääkkeiden löytämisessä. Hanke on jatkoa Medarametlan väitöstutkimukselle.
Hanke toteutetaan professori Martin Welchin tutkimusryhmässä Cambridgen yliopiston biokemian laitoksella.
Tutkimuksen kohteena on opportunistinen gram-negatiivinen bakteeri, Pseuodomonas aeruginosa, joka voi aiheuttaa virtsateiden, hengitysteiden, verenkiertoelimistön ja ihon tulehduksia. Se on mukana myös kroonisissa tulehduksissa erityisesti pitkäaikaissairailla, kuten keuhkoahtaumatautia, kystistä fibroosia tai tyypin 2 diabetesta sairastavilla tai immuunipuutoksen yhteydessä. Näiden infektioiden hoitoa vaikeuttaa bakteerin laaja vastustuskyky monille käytössä oleville antibiooteille.
WHO määritteli Pseuodomonas aeruginosa -bakteerin hiljattain kiireelliseksi tutkimuksen ja lääkekehityksen kohteeksi. Tämän taudinaiheuttajan erityispiirteenä on, että se käyttää vaihtoehtoisia aineenvaihduntareittejä perinteisempien reittien sijasta.
Sitruunahappokierto on tärkeimpiä energianlähteitä patogeenisten mikrobien aineenvaihdunnassa. P. aeruginosa -bakteerilla on havaittu rinnakkainen glyoksylaattireitti, jossa hiilivirtaa ohjataan sitruunahappokierrosta taudinaiheuttajaa hyödyttävälle sivuraiteelle. Koska kaikkia tämän solmukohdan rakenteellisia yksityiskohtia ei vielä täysin ymmärretä, on säätiön rahoittamassa tutkimuksessa tarkoitus paneutua allosteeristen säätelymekamismien rakenteellisiin saloihin. Tutkimuksen kohteeksi on taustatyön perusteella valikoitunut kaksi entsyymiä: isositraattilyaasi (ICL) ja isositraattidehydrogenaasi (IDH), joiden toimintaa kyseinen taudinaiheuttaja säätelee infektioiden edetessä. Projektissa yhdistetään tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun työkalut, kuten entsyymien tietokonemutaatiot ja molekyylitietokantojen virtuaaliseulonta, ja entsyymien rakenteen kokeellinen määritys proteiinien kiteytyksellä ja röntgenkristallografialla.
Tutkimushankkeessa luodaan perustaa uusien antibioottien kehittämiseksi vastustuskykyisten bakteerien aiheuttamiin vakaviin infektioihin hyödyntäen uniikkia P. aeruginosassa esiintyvää aineenvaihdunnan solmukohtaa. Lisäksi hanke vahvistaa nykyisiä tutkimusryhmien välisiä siteitä Itä-Suomen yliopiston ja Cambridgen yliopiston välillä sekä todennäköisesti tuottaa myös uusia tutkimusavauksia.
Lisätietoja:
Prasanthi Medarametla, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/prasanthi.medarametla/
Sitruunahappokierto ja katkoviivoin merkitty glyoksylaatti-rinnakkaiskytkentäreitti. Tutkimuksen kohteena olevat ICL- ja IDH-entsyymit on merkitty mustalla pohjalla. Kuvassa oikealla niiden röntgenkristallografialla määritetyt rakenteet.
