Hyppää pääsisältöön

Koronavirustilanne Itä-Suomen yliopistossa

Pyöreitä tarroja lasiseinällä.

Tutkimuksessa selvitettiin tumareseptorien aktivoitumista ja kehitettiin uusia sitoutujia

Tumareseptorit säätelevät geenien ilmentymistä pienimolekyylisten ligandien sitoutuessa niihin. Tämä tumareseptorien ominaisuus tekee niistä hyviä kohteita lääkeaineille. Tumareseptoreiden välityksellä vaikuttavia lääkeaineita on käytössä useiden sairauksien hoidossa, esimerkiksi rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden ja syöpien hoidossa. Filosofian maisteri Tuomas Oravilahden väitöstutkimuksessa tarkasteltiin laskennallisten menetelmien avulla eräiden tumareseptorien aktivoitumista ja eri yhdisteiden sitoutumista niihin. 

Osa tumareseptoreista muodostaa dimeereitä toisen tumareseptorin, retinoidi-X-reseptorin (RXR) kanssa. Kumpikin kompleksin osapuoli voi sitoa pienimolekyylistä ligandia, ja eri heterodimeerit vastaavat ligandien sitoutumiseen eri tavoin. Jotkut näistä heterodimeereistä aktivoituvat allosteerisesti myös silloin, kun ligandi sitoutuu RXR:iin.

Oravilahden väitöskirjatyössä tutkittiin molekyylidynamiikkasimulaation avulla allosteerisen aktivoitumisen molekyylitason mekanismia peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori alfan ja RXR-alfan muodostamassa PPARα-RXRα-heterodimeerissä. Tutkimuksessa havaittiin, että allosteerinen aktivoituminen RXRα:n ligandin sitoutuessa voi olla seurausta liikkeiden vähentymisestä koaktivaattoriproteiinien sitoutumiskohdassa PPARα:ssa.

Lisäksi tutkittiin telakointimenetelmillä rakenteellisia tekijöitä, jotka määrittävät uusien yhdisteiden sitoutumista estrogeenireseptoriin (ER). Yksittäisten aminohappojen erot ligandia sitovassa taskussa vaikuttavat ligandien sitoutumiskonformaatioihin ja selektiivisyyteen ER:n alatyyppien välillä.

Uusien androgeenireseptori (AR)-antagonistien suunnittelussa sovellettiin rationaalisen suunnittelun menetelmää yhdistämällä ER:iin ja AR:iin sitoutuvien yhdisteiden tunnettuja piirteitä uuteen rakenteelliseen ominaisuuteen. Kokeellisessa testauksessa havaittiin, että nämä yhdisteet sitoutuvat AR:iin korkella affiniteetillä ja estävät sen aktivoitumista yhtä hyvin tai paremmin kuin kliinisessä käytössä olevat AR-antagonistit.

Filosofian maisteri Tuomas Oravilahden väitöskirja Computational studies on nuclear receptors: mechanism of allosterism and design of novel ligands (Laskennallisia tumareseptoritutkimuksia: allosteriamekanismi ja uudet sitoutujat) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Björn Windshügel Fraunhofer ITMP:stä ja kustoksena dosentti Tuomo Laitinen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen ja sitä voi seurata verkossa 17.6.2021 klo 12 alkaen.

Väitöstilaisuus verkossa

Väitöskirja verkossa