Hyppää pääsisältöön

Tarkenna hakuasi

Tekstitarroja lasiseinässä.

MSc Arun Kumar Tonduru, väitös 3.2.2025: OATP-substraattien sitoutumisen ja kuljetusdynamiikan laskennallinen tutkimus

Lääkeainesuunnittelun alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.

Mikä on väitöskirjasi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?

Väitöskirjassani luotiin kattava rakennetietokanta orgaanisten anionien kuljettajaproteiineista (OATP), jotka ovat tärkeä ryhmä solukalvon kuljettajaproteiineja (SLCO). OATP:t ovat elintärkeitä monien elimistön omien, endogeenisten aineiden, kuten myös vierasaineiden ja lääkkeiden kuljettamisessa. Ne ovat myös keskeisiä lääkkeiden imeytymisessä, jakautumisessa ja farmakokinetiikassa. OATP:t liittyvät myös vakaviin sairauksiin, kuten syöpään, maksafibroosiin ja kirroosiin, mikä korostaa niiden kliinistä merkitystä. OATP-välitteisen substraattikuljetuksen perusteet ja mekanismit ovat kuitenkin huonosti ymmärrettyjä. Väitöstutkimuksessani selvitettiin OATP-substraattikuljetuksen mekanismeja sekä niiden rakenteellisia ja toiminnallisia yksityiskohtia edistyneiden laskennallisten menetelmien, kuten molekyylidynamiikan ja MM-GBSA:n avulla. Tämä tutkimus edistää ymmärrystämme OATP-välitteisestä lääkkeiden kuljetuksesta ja antaa lähtökohtia lääkekehitykselle.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?

Loimme OATP:iden kolmiulotteiset mallit ja ennustimme substraattien sitoutumisasennot näihin malleihin, mikä valottaa substraattikuljetuksen monimutkaisia mekanismeja. Yksi keskeisistä havainnoistamme oli suolasiltojen roolin tunnistaminen TM1-, TM2- ja TM7-transmembraanisten heliksien solunulkoisten osien välillä. Ne muodostavat solunulkoisen portin substraattien sisäänpääsylle kaikissa OATP:issä. Nämä vuorovaikutukset raportoitiin myöhemmin kokeellisessa kryo-EM-rakenteessa (PDB ID: 8HNH), mikä vahvistaa laskennallisten ennusteidemme tarkkuuden. Lisäksi näiden mallien avulla tutkittiin neurosteroidien sitoutumismuotoja ja kuljetusmekanismeja OATP1A2:n välityksellä, mikä tuotti arvokkaita oivalluksia neurosteroidien rakenne-aktiivisuussuhteista tämän kuljettimen kanssa. Käyttämällä OATP1C1:n AlphaFold-malleja suunnittelimme aiholääkkeitä, jotka perustuvat tyroksiiniin (T4) ja 3,5-dijodo-L-tyrosiiniin (DIT), helpottamaan tulehduskipulääkkeiden kuljetusta gliasoluihin. Tämä tutkimus edistää ymmärrystämme OATP:iden rakenteesta ja osoittaa lisäksi laskennallisten mallien mahdollisuudet lääkkeiden suunnittelussa ja kehittämisessä.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?

Tutkimuksessa yhdistettiin laskennallisia menetelmiä, mukaan lukien homologiamallinnus, telakointi ja molekyylidynamiikkasimulaatiot, orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) rakenteellisten ja toiminnallisten dynamiikkojen tutkimiseksi. Kaikkien OATP:iden homologiamallit kehitettiin itse, ja niitä täydennettiin OATP1C1:n AlphaFold-mallilla. Telakointia käytettiin ennustamaan erilaisten substraattien sitoutumismuodot ja vuorovaikutukset OATP-proteiineihin. Näitä tuloksia edelleen analysoitiin ja niitä tarkennettiin molekyylidynamiikkasimulaatioilla. Simulaatiot tarkensivat tietoa substraattien sitoutumisista, sitoutumisasentojen vaihtelusta ja molekyylivuorovaikutuksista, jotka ovat olennaisia substraattien tunnistamiselle ja kuljetukselle.

MSc Arun Kumar Tondurun väitöskirja Computational exploration of OATP substrate binding and transport dynamics (OATP-substraattien sitoutumisen ja kuljetusdynamiikan laskennallinen tutkimus), tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Thierry Langer Wienin yliopistosta ja kustoksena professori Antti Poso Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus pidetään englanniksi.

Väitöstilaisuus 

Väitöskirja