Biolääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Tutkin väitöskirjassani suomalaisten miesten yleisintä syöpää eli eturauhassyöpää. Sen kasvu on riippuvainen androgeeneista ja hoidolla pyritään vähentämään niiden vaikutusta kehossa. Syöpä voi kuitenkin kehittyä kastraatioresistentiksi, jolloin hoitona voidaan käyttää toisen polven antiandrogeeneja, jotka estävät androgeenireseptorin toimintaa. Osalla potilaista hoito voi johtaa aggressiivisen neuroendokriinisen eturauhassyövän kehittymiseen, johon ei ole täsmennettyä hoitokeinoa. Platinapohjaiset kemoterapiat voivat auttaa, mutta vaste on usein lyhytaikainen. Lisäksi aikaisemmin on myös huomattu, että syövän edetessä kudoksen ja soluväliaineen jäykkyys lisääntyy.
Koska neuroendokriiniselle eturauhassyövälle ei ole hoitokeinoa, oli tavoitteenani löytää sille uusia mahdollisia lääkekehityksen kohteita. Lisäksi halusin ymmärtää, miten soluväliaineen jäykkyys vaikuttaa eturauhassyöpäsolujen käyttäytymiseen.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Ensimmäisessä osatyössä havaitsin, että aivokudoksen kehitykseen liittyvä DPYSL5-proteiini on yli-ilmentynyt hoidon aiheuttamassa neuroendokriinisessä eturauhassyövässä. Sen yli-ilmentäminen teki syöpäsoluista invasiivisia ja kantasolumaisia, kun taas hiljentäminen hidasti solujen jakautumista ja lisäsi antiandrogeenihoidon tehoa. Tutkin myös, ovatko muut DPYSL-proteiiniperheen jäsenet osallisina androgeenireseptorinegatiivisen neuroendokriinisen eturauhassyövän kehittymisessä. Havaitsin, että DPYSL3B-proteiini ilmenee näissä potilaissa, mikä viittaa sen mahdolliseen rooliin taudin etenemisessä. DPYSL3B:n hiljentäminen eturauhassyöpäsoluissa lisäsi niiden DNA-vaurioita ja herkisti solut platinapohjaiselle kemoterapialle.
Tutkin lisäksi soluväliaineen jäykkyyden vaikutusta eturauhassyöpäsoluihin. Tutkimuksessa syöpäsoluja viljeltiin eri jäykkyyden omaavilla kasvatusalustoilla. Pehmeä alusta aktivoi androgeenireseptorisignalointia, kun taas jäykkä alusta lisäsi maligniteettiin liittyvien geenien ilmentymistä.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Koska DPYSL5 oli selkeästi havaittavissa neuroendokriinisen eturauhassyövän biopsianäytteissä, se voisi olla mahdollinen biomarkkeri taudin diagnosointiin. Lisäksi DPYSL5 ja DPYSL3B ovat molemmat mielenkiintoisia lääkekehityksen kohteita, sillä niiden hiljentäminen eturauhassyöpäsoluissa vähensi solujen jakautumista.
Koska soluväliaineen jäykkyys vaikutti eturauhassyöpäsoluille keskeisen androgeenireseptorin toimintaan, tulokset osoittavat, että tulevaisuudessa eturauhassyöpään ja androgeenireseptoriin liittyvää tutkimusta voisi olla järkevää tehdä olosuhteissa, jotka vastaavat paremmin kehon normaalia fysiologista tilaa luotettavampien tulosten saamiseksi. Lisäksi voidaan pohtia, vaikuttavatko kudoksen mekaaniset ominaisuudet mahdollisesti jopa hoitovasteeseen.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöstutkimuksessani yhdistin laajoja potilasaineistoja ja kokeellisia aineistoja eturauhassyövän etenemisen ja hoitoresistenssin mekanismien ymmärtämiseksi. Hyödynsin sekä julkisesti saatavilla olevaa RNA-sekvensointiaineistoa että kansainvälisen yhteistyökumppanimme TMA-potilasmateriaalia, joista tutkin DPYSL5:n ilmentymistä sekä yhteyttä potilaiden ennusteeseen. Laboratoriokokeissa käytin useita eturauhassyövän solulinjamalleja, joiden avulla voidaan tarkastella syöpäsolujen muovautuvuutta ja kehittyvää vastustuskykyä hormonihoidoille. Tutkimuksen keskeisiä menetelmiä olivat RNA- ja ATAC-sekvensoinnit, joiden pohjalta tehdyt johtopäätökset varmensin muilla menetelmillä, esimerkiksi mikroskooppikuvantamisella. Tutkimus tehtiin osana Itä-Suomen yliopiston tutkimusjohtaja Kirsi Ketolan tutkimusryhmää, yliopiston, Kuopion yliopistollisen sairaalan ja Itäisen syöpäkeskuksen syöpätutkimusyhteisöä sekä kansainvälistä eturauhassyöpätutkimusyhteistyötä, jonka tavoitteena on tunnistaa uusia hoitoresistenssiä sääteleviä mekanismeja.
Filosofian maisteri Roosa Kaarijärven väitöskirja Exploring prostate cancer drivers: the roles of DPYSL5, DPYSL3B and matrix stiffness in disease progression (Eturauhassyövän taustatekijöiden tutkiminen: DPYSL5:n, DPYSL3B:n sekä soluväliaineen jäykkyyden vaikutus taudin etenemisessä) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Aki Manninen Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Kirsi Ketola Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
