Uusin asein rintasyövän kimppuun

Immunoterapia ohjaa elimistön oman immuunipuolustuksen syöpäsolujen kimppuun

– Kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoitoon on puolestaan tulossa merkittävä muutos ennen leikkausta annettavasta immuno-onkologisesta hoidosta, jota on aiemmin käytetty vain levinneessä syövässä, mutta nyt sillä voidaan aloittaa hoito, jos kasvain on kookas tai ulottuu kainaloon, Auvinen kertoo.

Immuno-onkologinen hoito eli immunoterapia auttaa potilaan omaa immuunijärjestelmää tunnistamaan syöpäsolut vihollisiksi ja hyökkäämään niitä vastaan. – Immunoterapiaa voidaan kohdistaa immunologisesti aktiivisiin syöpiin, joihin eri rintasyöpätyypeistä lukeutuu ainoastaan kolmoisnegatiivinen rintasyöpä. Neoadjuvanttihoidoilla saadaan parhaimmillaan rintasyöpä katoamaan kokonaan, mutta pitemmän aikavälin hoitotuloksia vasta tutkitaan.

Immunoterapia ei aiheuta välttämättä väsymystä kummempia sivuoireita. Osalla potilaista se kuitenkin saa immuunipuolustuksen hyökkäämään myös terveitä elimiä kohtaan, mikä voi johtaa esimerkiksi iho-, maksa- tai suolistotulehdukseen, sydänoireisiin tai diabetekseen jopa kuukausia myöhemmin. – Hoito vaatiikin hyvää yhteistyötä ja yhteydenpitoa potilaan kanssa. Myös perheessä ja muussa terveydenhuollossa pitää tiedostaa monenlaisten mahdollisten oireiden yhteys hoitoon.

Hormoniriippuvaisen rintasyövän lääkehoidossa ei vastaavia uutuuksia ole näköpiirissä. Uutta hoidon suunnittelussa on kuitenkin mahdollisuus kasvaimen geeniprofilointiin. Sillä voidaan tarkentaa arviota syövän uusiutumisriskistä ja sen myötä solunsalpaajahoidon tarpeesta, niin ettei rankkoihin hoitoihin ryhdytä turhaan.

Täsmälääkkeitä kasvaimen mutaatioihin

Syöpäkasvaimen geeniprofilointia voidaan tarvittaessa käyttää myös sopivan lääkkeen valintaan esimerkiksi, jos biologisen syöpätyypin mukainen standardihoito ei tuota toivottua tulosta. – Jos syöpä tulee vastustuskykyiseksi hoidolle, kasvaimen geenimutaatioiden kartoitus voi valottaa, millainen lääke voisi tehota, kertoo professori Arto Mannermaa Itä-Suomen yliopiston kliinisen lääketieteen yksiköstä.

Suuriin sairaaloihin on viime vuosina perustettu moniammatillisia geeniohjatun syövän hoidon työryhmiä (Molecular Tumor Board, MTB), joissa suunnitellaan yksittäisten potilaiden hoitoa kasvaimen geeniprofiloinnin perusteella. Kalliita testejä tehdään tosin toistaiseksi vain pienelle osalle potilaista.  

– KYSissä MTB-työryhmän toiminta on hiljattain käynnistynyt ja se linkittyy myös Itäisen syöpäkeskuksen sekä yliopiston monitieteisen syöpätutkimusyhteisön toimintaan.

– Geeniprofiloinnit voidaan tilata ulkomailta kaupallisista palveluista, mutta analytiikkaa voidaan tehdä myös yliopistossa, jolloin tutkijat voivat olla mukana tulkitsemassa tuloksia ja tuomassa muutakin osaamista hoidon suunnittelun tueksi.

Syöpä kehittyy, kun solujen perimässä tapahtuu mutaatioita, joiden myötä niiden toiminta häiriintyy ja ne alkavat esimerkiksi jakautua hallitsemattomasti. Jakautuessaan kasvaimen solut jatkavat mutatoitumista, joten syövän eri vaiheissa geenimutaatioiden kirjo voi olla erilainen ja siinä voi olla myös kasvaimen sisäistä vaihtelua.

– Kasvaimen geeniprofiloinnissa löytyneiden mutaatioiden merkitystä ja niihin mahdollisesti jo tehokkaiksi havaittuja lääkkeitä voidaan selvittää kasvavien kansainvälisten tietokantojen avulla. Kaikista mutaatioista ei ole kuitenkaan ennestään tietoa saatavilla. Niitä aiomme jatkossa tutkia tietokonemallinnuksen keinoin professori Antti Poson tutkimusryhmän kanssa, Mannermaa kertoo.

Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksella toimiva tutkimusryhmä pystyy mallintamaan mutaation vaikutukset ja testaamaan virtuaalisesti kaikista olemassa olevista lääkeaineista juuri kyseiseen mutaatioon tehoavat. Poso toimii myös vierailevana professorina Tübingenin yliopistossa Saksassa, missä tätä osaamista jo hyödynnetään yliopistosairaalan syöpäpotilaiden hoitovalinnoissa.

Nestebiopsia auttaa ennakoimaan rintasyövän uusiutumista

– Suomessa on lähes 80 000 rintasyövän sairastanutta naista. Heistä 20–30 prosentilla syöpä uusiutuu. Tarvittaisiin yksinkertainen keino seurata rintasyövän sairastaneita ja ennakoida syövän uusiutumista. Nestebiopsia voi sopia tällaiseksi työkaluksi ja sitä tutkitaankin parhaillaan paljon, Mannermaa toteaa.

Nestebiopsiassa etsitään syövän merkkiaineita kehon nesteistä, kuten verinäytteistä.  Mannermaan tutkimusryhmä on osoittanut muun muassa, että huonoennusteiset rintasyöpäpotilaat voi tunnistaa kasvaimesta verenkiertoon vapautuneen solunulkoisen DNA:n pilkkoutumisasteen perusteella.

Kiinnostavaa oli, että tällä perusteella voitiin tunnistaa perinteisillä mittareilla hyväennusteisena pidettyjen hormonipositiivista rintasyöpää sairastavien joukosta muita huonoennusteisempi potilasryhmä.

Toisessa tutkimuksessa tutkimusryhmä osoitti, että rintasyövän uusiutuminen voitiin ennakoida nestebiopsian avulla verinäytteestä jo kuukausia ennen kuin uusiutuminen havaittiin lääkärintarkastuksessa. Tämä perustui solunulkoisessa DNA:ssa esiintyviin syöpämutaatioihin.

– Seuraavaksi pyrimme hyödyntämään nestebiopsiaa elävien syöpäsolujen eristämiseen verenkierrosta. Verenkiertoon päätyneillä syöpäsoluilla voi olla tärkeä rooli etäpesäkkeiden muodostumisessa. Niiden analysoiminen voikin valottaa syövän etenemistä ja tarkoitus on myös testata niillä laboratoriossa niiden kantamiin mutaatioihin kohdistuvia lääkeaineita.

Nestebiopsiaa ei Suomessa vielä juurikaan käytetä rutiininomaisesti, mutta Mannermaan mukaan se saattaa tulevaisuudessa täydentää perinteisiä menetelmiä myös rintasyövän diagnostiikassa, ennusteen arvioinnissa ja seurannassa.

Verenkierrosta mitattaviin merkkiaineisiin liittyy myös meneillään oleva tutkimus, jossa selvitetään, miten syöpäsolujen ympäristöönsä erittämät viestirakkulat, solunulkoiset vesikkelit, voivat edistää syövän vastustuskykyä hoidolle. – Sädehoitoa saaneet solut näyttävät antavan vesikkelien välityksellä jonkinlaisen hälytyksen muille soluille ja se voi vaikuttaa resistenssin kehittymiseen. Nyt meitä kiinnostaa katsoa tarkemmin, miten hoito muuttaa vesikkelien sisältöä ja millaisiin soluviestintäreitteihin ne vaikuttavat.

Tekoäly voi kertoa yksilöllisen sairastumisriskin

– Suurin osa syövistä syntyy sattuman takia, kun ikääntyvissä soluissa tapahtuu riittävästi solun toimintaan vaikuttavia mutaatioita, Mannermaa toteaa.

Iän lisäksi tunnetaan lukuisia muitakin rintasyöpäriskiin vaikuttavia tekijöitä. Arviolta 5–10 prosentissa rintasyövistä taustalla on vahvasti rintasyövälle altistava perinnöllinen geenivirhe, kuten BRCA- tai PALB2-geenin mutaatio. Lukuisat muut perinnölliset tekijät voivat kuitenkin yhdessä lisätä riskiä, samoin kuin geenien säätelyn muutokset, joihin vaikuttavat myös elämäntavat ja ympäristötekijät.

Elinikäisen estrogeenialtistuksen määrä vaikuttaa ainakin hormonipositiivisen rintasyövän riskiin, ja esimerkiksi ylipaino ja runsas alkoholinkäyttö voivat lisätä riskiä vaikuttamalla elimistön estrogeenitasoon.

Rintasyöpää seulotaan Suomessa 50–69-vuotiailta naisilta säännöllisesti mammografiatutkimuksissa. – Mammografiakuvista voidaan syöpälöydösten lisäksi arvioida myös myöhempää rintasyöpäriskiä. Tiiviimpään rintakudokseen liittyy suurempi syöpäriski.

Entistä tarkempaa tietoa todellisesta yksilöllisestä sairastumisriskistä voidaan saada tekoälyyn ja koneoppimiseen perustuvilla menetelmillä, joilla pystytään tarkastelemaan yhtä aikaa lukuisia eri riskitekijöitä ja niiden keskinäisiä vuorovaikutuksia. Näitä menetelmiä kehittää yliopistotutkija Hamid Behravan Mannermaan kanssa.

– Esimerkiksi rintasyövän geneettistä riskiä on aikaisemmin arvioitu olettaen, että eri tekijät vaikuttavat riskiin toisistaan riippumatta. Olemme kuitenkin osoittaneet, että huomioimalla niiden vuorovaikutukset voidaan tarkentaa riskinarviointia, Behravan kertoo.

Kehittämällään koneoppimismallilla ryhmä on tunnistanut rintasyöpäriskin kannalta keskeisiä, keskenään vuorovaikuttavia perimän alueita. Työ auttaa paikantamaan riskigeenejä ja ymmärtämään geenien yhteisvaikutusta syöpäriskin taustalla. – Vielä luotettavammin sairastumista voitiin ennustaa yhdistämällä tähän tiedot estrogeeniaineenvaihdunnasta ja rintasyövän sukurasitteesta.

Tulosten avulla voitiin myös tunnistaa rintasyöpään liittyviä geeniverkostoja, joilla on yhteys esimerkiksi kasvaimen kasvuun, solunjakautumiseen ja DNA:n korjausmekanismeihin.

Behravanin tavoitteena on tuoda terveydenhuollon käyttöön monitekijäinen riskinarviointityökalu, jonka avulla voitaisiin tunnistaa sekä korkea että matala rintasyöpäriski ja sovittaa seulonta ja seuranta riskin mukaan. – Näin voitaisiin myös välttää ylimääräistä kuvantamista ja kustannuksia.

Tekoälyä voidaan hyödyntää myös kuvantamistulosten tulkinnassa. Tutkimusyhmä on kehittänyt tekoälypohjaisen menetelmän rintakudoksen tiheyden automaattiseen arviointiin mammografiakuvista.  Menetelmän avulla saadaan tasalaatuisia arvioita kudoksen tiiviydestä, mikä voi helpottaa radiologien työtä ja auttaa tiheyden arvioinnin koulutuksessa.

–  Tämän työkalun luotettavuutta on testattu jo tuhansilla KYSistä saaduilla mammografiakuvilla ja suunnitelmissa on testata sitä myös kansainvälisissä aineistoissa.

Jatkossa tutkimusryhmä pyrkii kehittämään ratkaisuja paitsi riskinarviointiin, myös rintasyöpää sairastavien ennusteen arviointiin. – Koneoppimisen avulla voidaan tunnistaa esimerkiksi tietyistä hoidoista hyötyviä potilasryhmiä.