Juuri julkaistu Itä-Suomen yliopiston tutkimus osoittaa, että otsalohkodementiaa sairastavien ihonäytteistä kantasoluteknologialla tuotetut hermosolut mallintavat hyvin potilaiden aivoissa tapahtuvaa synapsikatoa ja synapsien toiminnan heikkenemistä.
Otsalohkodementia on erityisesti aivojen otsa- ja ohimolohkoja rappeuttava, etenevä sairaus. Sen yleisimpiä oireita ovat käyttäytymisen muutokset, puheen ymmärtämisen tai tuottamisen vaikeudet sekä usein myös liikkumisen häiriöt ja psykiatriset oireet. Usein taustalla ei ole selvää perinnöllistä syytä. Yleinen taudin aiheuttaja erityisesti suomalaisilla potilailla on C9orf72-geenin toistojaksomonistuma, joka löytyy noin puolelta niistä, joilla otsalohkodementiaa esiintyy suvussa, ja viidesosalta niistä, joilla ei ole sukurasitetta. Otsalohkodementian eri muotojen tautimekanismit tunnetaan kuitenkin vielä heikosti eikä käytössä toistaiseksi ole tehokasta diagnostiikkaa tai taudin etenemistä hidastavaa hoitoa.
Aivojen kuvantamis- ja neurofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että otsalohkodementiapotilaiden oireiden taustalla on muutoksia aivojen hermosolujen välisissä yhteyksissä, synapseissa. PET-kuvantamistutkimuksissa on havaittu merkittävää synapsikatoa aivoissa. Kallonulkoinen magneettistimulaatio on puolestaan paljastanut hermosolujen toimintaa kiihdyttävien eli eksitoivien ja hiljentävien eli inhiboivien hermovälittäjäainejärjestelmien toiminnassa häiriöitä, jotka heikentävät hermosolujen tiedonvälitystä. Usein otsalohkodementiapotilaiden oireiden lievittämiseen käytetäänkin eri hermovälittäjäainejärjestelmien toimintaan vaikuttavia lääkeaineita.
Proteiinikertymiä, synapsikatoa ja tiedonvälityksen häiriöitä
Uudessa tutkimuksessa hyödynnettiin otsalohkodementiapotilaiden ihonäytteistä johdettuja indusoituja monikykyisiä kantasoluja ja niistä edelleen tuotettuja hermosoluviljelmiä. Hermosoluja tuotettiin sekä sporadista otsalohkodementiaa sairastavista, joilla tautiin ei löytynyt perinnöllistä syytä, että perinnöllistä C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavista potilaista ja niitä verrattiin terveistä henkilöistä tuotettuihin hermosoluihin. Hermosoluviljelmät sisälsivät sekä eksitoivia että inhiboivia hermosolutyyppejä kaikista aivokuoren kerroksista sekä pidempään viljeltäessä myös tärkeitä hermoston tukisoluja, astrosyyttejä.
C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavien otsalohkodementiapotilaiden hermosoluissa esiintyi monistumalle ominaisia RNA- ja DPR-proteiinikertymiä. Lisäksi sekä sporadisten että C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavien potilaiden hermosoluista tunnistettiin myös otsalohkodementiapotilaiden aivoissa tyypillisesti esiintyviä p62- ja TDP-43-proteiinikertymiä. – Nämä löydökset osoittivat, että kehitetty potilasperäinen hermosolumalli mallintaa hyvin otsalohkodementiapotilaiden aivoissa tapahtuvia neuropatologisia muutoksia, kertoo tutkimusryhmän johtaja, professori Annakaisa Haapasalo.
Synapsien rakenteeseen ja toimintaan liittyvissä tutkimuksissa havaittiin, että hermosolujen viejähaarakkeiden okasten määrä oli merkittävästi vähentynyt sekä perinnöllistä että ei-perinnöllistä otsalohkodementiaa sairastavien hermosoluissa terveisiin verrattuna. Nämä okaset ovat paikkoja, joihin hermosolujen väliset synapsit muodostuvat. – Löydökset viittaavat siihen, että otsalohkodementiapotilaiden hermosoluissa tapahtuvaa synapsikatoa voidaan mallintaa potilasperäisissä hermosoluviljelmissä, toteaa tutkijatohtori Nadine Huber.
Lisäksi hermosoluja stimuloitaessa eri hermovälittäjäaineilla havaittiin, että otsalohkodementiapotilaiden hermosolut vastasivat heikommin stimulaatioon, mikä osoittaa häiriöitä niiden tiedonvälityksessä.
Hermosolut pyrkivät kompensoimaan synapsimuutoksia
Hermosolujen geeni-ilmentymistutkimukset paljastivat muutoksia erityisesti synapsien rakenteiden ja toiminnan sekä eri hermovälittäjäainejärjestelmien säätelyyn liittyvissä geeneissä ja säätelyreiteissä. Useiden näiden geenien ilmentyminen lisääntyi, mikä voi viitata siihen, että hermosolut yrittävät kompensoida synapsikatoa ja synapsien toiminnan heikkenemistä lisäämällä synapseihin liittyvien geenien ilmentymistä.
– Havaitsemamme synapsimuutokset olivat samankaltaisia sekä ei-perinnöllistä että C9orf72-toistojaksomonistumaan liittyvää otsalohkodementiaa sairastavien potilaiden hermosoluissa. Tämä viittaa siihen, että synapsikato ja niiden toiminnan häiriöt ovat keskeisiä sairauden taustalla olevia ilmiöitä riippumatta potilaan perimästä, Haapasalo sanoo.
Ryhmä odottaa jatkotutkimusten valottavan yksityiskohtaisemmin molekyylitason mekanismeja synapsihäiriöiden taustalla, mikä voi hyödyttää uusien diagnostisten biomarkkerien ja hoitomuotojen kehittämistä otsalohkodementiaan. – Nyt kehitettyä potilasperäistä tautimallia onkin tarkoitus jatkossa hyödyntää erilaisten lääkehoitojen tai potilaiden kallonulkoista stimulaatiota muistuttavan sähköisen stimulaation testaamisessa.
Tutkimus tehtiin Haapasalon johtamassa Molekulaarisen neurodegeneraation tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopiston A. I. Virtanen -instituutissa. Huber toimi tutkimuksen päätutkijana ja yhteistyöhön osallistui lisäksi muita tutkimusryhmiä Itä-Suomen yliopistosta, KYSistä, Helsingin ja Oulun yliopistoista sekä saksalaisesta DZNE-tutkimuskeskuksesta.
Tutkimusta rahoittivat muun muassa Sigrid Juséliuksen säätiö, Suomen Akatemia FiNeFTD- ja SeekFTD-hankkeiden kautta sekä EU:n JPND-ohjelma (Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research). Tutkimus on osa Haapasalon koordinoimaa JPND-SynaDeg-hanketta sekä suomalaisen FinFTD-tutkimusverkoston toimintaa.
Tutkimus julkaistiin arvostetussa Molecular Pshychiatry -lehdessä.
Lisätietoja:
Professori Annakaisa Haapasalo, [email protected], https://uefconnect.uef.fi/annakaisa.haapasalo/
Tutkijatohtori Nadine Huber, [email protected], https://uefconnect.uef.fi/nadine.huber/
Tutkimusartikkeli:
Huber et al. Frontotemporal dementia patient-derived iPSC neurons show cell pathological hallmarks and evidence for synaptic dysfunction and DNA damage. Mol Psychiatry. Published online September 26, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03272-x
Haapasalon tutkimusryhmä kuuluu Itä-Suomen yliopiston Neurotieteen tutkimusyhteisöön (NEURO RC). Tutkimusyhteisö tuottaa uutta tietoa hermoston rappeumasairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Tutkimusryhmissä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan. Lue lisää ja keskustele tutkijoidemme kanssa:
