Keuhkosyöpä on yksi yleisimmistä syövistä ja aiheuttaa maailmanlaajuisesti eniten syöpäkuolemia. Uusi Itä-Suomen yliopiston johtama tutkimus osoittaa, että erityisen aggressiiviseen ei-pienisoluisen keuhkosyövän alatyyppiin liittyy NRF2-signalointireitin häiriöitä. Tutkimuksessa kehitetty lähestymistapa auttaa entistä luotettavammin tunnistamaan tämän ennusteeltaan huonon syöpätyypin.
NRF2 on transkriptiotekijä, joka normaalisti suojelee soluja hapetusstressiltä ja ympäristön haitallisilta yhdisteiltä. Ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä NRF2 on kuitenkin usein yliaktiivinen geenimutaatioiden seurauksena, mikä johtaa syöpäsolujen lisääntyneeseen kasvuun ja vastustuskykyyn hoitoja kohtaan.
Nyt julkaistussa tutkimuksessa syöpäkasvainten ominaisuuksia tutkittiin nestebiopsian avulla eli eristämällä kasvaimesta lähtöisin olevaa solunulkoista DNA:ta (cfDNA) potilaiden verinäytteistä. Tulokset osoittivat, että NRF2-signalointireitin mutaatiot liittyvät vahvasti tupakointiin ja huonompaan ennusteeseen. Erityisen merkittävä havainto oli, että NRF2-reitin mutaatiot esiintyvät usein yhdessä haitallisten SMARCA4-geenin mutaatioiden kanssa, ja tämä yhdistelmä huonontaa hoidon tuloksia vielä enemmän riippumatta muista riskitekijöistä.
Yhtenä hoidon haasteena on tunnistaa potilaat, jotka hyötyisivät elimistön omaa immuunipuolustusta hyödyntävistä immunoterapioista. Tutkimus paljasti, että kasvaimissa, joissa on NRF2-reitin mutaatioita, on yleensä vähemmän immuunisoluja. Sen sijaan kasvaimen mutaatioiden suuri kokonaismäärä korreloi lisääntyneen immuunipuolustuksen sytotoksisten T-lymfosyyttien määrän kanssa riippumatta NRF2:een liittyvistä mutaatioista. Siten NRF2-signalointireitin geenien mutaatioiden analyysi ei yksin riitä potilaan ennusteen arviointiin ja immunoterapiasta päättämiseen, vaan tarvitaan täydentäviä tutkimuksia, kuten mutaatiokuorman sekä kasvaimen mikroympäristön immuunisolujen määritystä.
NRF2:n yliaktiivisuutta syövässä edistävät sen säätelyyn liittyvissä KEAP1- ja CUL3-geeneissä tapahtuneet mutaatiot, joiden sijainti geenissä kuitenkin vaihtelee, eikä kaikkia patologisia variantteja ole vielä kuvattu. NRF2:n yliaktiivisuuden tunnistamiseksi tutkijat kehittivät menetelmän, jossa mutaatioanalyysiä täydentää NRF2:n kohdegeenien ilmentymisen tarkastelu proteiini- tai transkriptomitasolla.
Tutkimuksessa tehtiin myös immunohistokemiallinen analyysi kasvainnäytteistä. AKR1B10- ja AKR1C1-proteiinien ilmentyminen näytteissä korreloi luotettavasti NRF2:n yliaktiivisuuden sekä huonomman ennusteen kanssa. Yhdistettynä nestebiopsiaan tämä kattava lähestymistapa tehostaa NRF2-yliaktiivisuuden tunnistamista, parantaa diagnostista tarkkuutta ja tukee päätöksentekoa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, mikä voi johtaa yksilöllisempiin ja kohdennetumpiin hoitostrategioihin.
Tulokset julkaistiin Journal of Pathology -lehdessä. Lehti julkaisi aiheesta myös kommentaarin, jossa tarkasteltiin lähestymistavan merkitystä ei-pienisoluisen keuhkosyövän luokittelulle ja hoidolle.
Tutkimusartikkeli:
Härkönen, J., Tiainen, S., Kujala, J., Muhonen, L., Mohanasundaram, P., Tikkanen, T., Pöhner, I., Patinen, T., Adinolfi, S., Väyrynen, J.P., Auvinen, P., Mannermaa, A., Pölönen, P., Rauramaa, T. and Levonen, A.-L. (2026), Clinicopathological characteristics of patients with inoperable non-small cell lung cancer harboring circulating NRF2 pathway mutations. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.70043
Kommentaari:
Suzuki, Y. and Ge, M. (2026), The NRF2 readout beyond genotyping†. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.70061
