Transkriptiotekijä NRF2 ja sen toimintaa hillitsevä säätelyproteiini KEAP1 ovat keskeisiä tulehduksen ja hapetusstressin säätelijöitä soluissa ja siten intensiivisen lääketutkimuksen kohteena. Tähän säätelyjärjestelmään kohdistuvien uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismeista, käyttökohteista ja käytön haasteista on juuri julkaistu laaja kansainvälinen katsaus.
Arvostetun Nature Reviews in Drug Discovery -lehden julkaiseman katsausartikkelin kirjoittajina on kansainvälinen joukko alan huippututkijoita sekä yliopistoista että lääkeyrityksistä, mukaan lukien professori Anna-Liisa Levonen Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutista.
NRF2-transkriptiotekijä säätelee satoja geenejä, joiden toiminta liittyy muun muassa vierasainemetaboliaan, antioksidanttipuolustukseen, hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihduntaan sekä tulehduksen säätelyyn. Vaikutusten monimuotoisuudesta johtuen lääketeollisuus ei ole perinteisesti pitänyt tätä tekijää erityisen hyvänä kohdemolekyylinä. Akateemisen tutkimuksen edistysaskeleiden sekä erityisesti eräiden NRF2-tekijää aktivoivien lääkeaineiden kehityksen myötä tilanne on kuitenkin muuttumassa. Ensimmäinen NRF2-KEAP1-säätelyjärjestelmään vaikuttava lääkeaine, dimetyylifumaraatti, hyväksyttiin vuonna 2013 MS-taudin hoitoon. Sen menestyksen siivittämänä useita muitakin lääkeaineita on edennyt potilastutkimuksiin; esimerkiksi bardoksolonimetyyliä tutkitaan harvinaisten munuaissairauksien hoidossa ja sulforafaania tyypin 2 diabeteksen hoidossa.
Katsausartikkeli esittää yhteenvedon potilastutkimuksiin edenneistä lääkeaineista sekä prekliinisessä vaiheessa olevista uusista molekyyleistä ja niiden vaikutusmekanismeista muun muassa keuhkosairauksien, hermostoa rappeuttavien sairauksien, aineenvaihdunnan häiriöiden ja diabeteksen komplikaatioiden hoidossa. Katsauksessa tarkastellaan myös lääkekehityksen haasteita.
– NRF2-tekijän hallitsemattoman, liiallisen aktiivisuuden on osoitettu liittyvän tiettyihin syöpiin, ja vaikka potilastutkimuksissa ei ole saatu viitteitä siitä, että NRF2-tekijää aktivoivat lääkeaineet lisäisivät syöpäriskiä, asia on pidettävä mielessä, Levonen toteaa.
– Haasteista huolimatta NRF2- KEAP1-säätelyjärjestelmään kohdentuvat lääkeaineet tarjoavat monipuolisen, tulehdusta estävän ja soluja suojaavan vaikutuksen, joka sopii erityisen hyvin hapetusstressiin liittyvien rappeumasairauksien hoitoon.
Lisätietoja:
Professori Anna-Liisa Levonen, anna-liisa.levonen (a) uef.fi; puh. 040-358 9907
Artikkeli:
Antonio Cuadrado, Ana I. Rojo, Geoffrey Wells, John D. Hayes, Sharon P. Cousin, William L. Rumsey5, Otis C. Attucks, Stephen Franklin, Anna-Liisa Levonen, Thomas W. Kensler & Albena T. Dinkova-Kostova. Therapeutic targeting of the NRF2 and KEAP1 partnership in chronic diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2019). Julkaistu 4.1.2019. https://www.nature.com/articles/s41573-018-0008-x