Molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Tutkimuksessa tarkasteltiin, miten verisuonen kasvutekijä VEGF-B ja erityisesti sen VEGF-B186-muoto säätelee verisuonten kasvua ja sydämen stressivasteita. Tutkin, kuinka kyseinen proteiini edistää uusien verisuonten muodostumista sydänkudoksessa ja auttaa sydänsoluja sopeutumaan aineenvaihdunnalliseen ja solustressiin.
Tutkimusaihe on tärkeä, koska sydäntaudit ovat yhä johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Esimerkiksi sepelvaltimotaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa heikentynyt verenkierto rajoittaa sydänlihaksen hapensaantia. Uusien verisuonten kasvua lisäävät hoitomuodot ovat lupaava lähestymistapa. Aiemmat hoidot muilla kasvutekijöillä ovat kuitenkin aiheuttaneet haitallisia sivuvaikutuksia, kuten uudissuonten liiallista läpäisevyyttä ja tulehdustilaa. Tässä tutkimuksessa etsittiin turvallisempia ja tarkempia lähestymistapoja sydämen verenkierron parantamiseksi ja sydämen suojaamiseksi.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Tutkimuksessa löydettiin VEGF-B:n toimintamekanismeja, joita ei ole ennen tunnettu. Perinteisesti VEGF-perheen proteiinien on ajateltu signaloivan vain solun pinnan reseptorien välityksellä. Tämä tutkimus kuitenkin osoitti, että täyspitkä VEGF-B186 pääsee αvβ1-integriinien välityksellä sydänsoluihin, missä se siirtyy tumaan vuorovaikuttamaan kromatiinin kanssa ja säätelemään geenien aktiivisuutta. Kyseessä oli ensimmäinen näyttö siitä, että VEGF-perheen kasvutekijä voi säädellä geenien toimintaa suoraan tumassa.
Tutkimus osoitti myös, että VEGF-B186:n aiheuttama uudisverisuonitus ei riipu perinteisistä VEGF-reseptoreista, vaan RGD-sekvenssiin sitoutuvista integriineistä. Solun sisällä VEGF-B aktivoi stressivasteen signaloinnin ja erityisesti solulimakalvoston IRE1α–XBP1-reitin, mikä edistää uudisverisuonitusta ja endoteelin esisolujen mobilisaatiota stimuloivien sytokiinien tuotantoa.
Lisäksi osoitettiin, että pilkkoutumaton VEGF-B186R127S-muoto edistää sydämen uudisverisuonitusta ilman alkuperäiseen muotoon liittyviä vaarallisia rytmihäiriöitä, mikä tekee siitä lupaavan hoidon kehittämisen kannalta.
Kaiken kaikkiaan tutkimus tuotti perustavanlaatuista uutta ymmärrystä VEGF-B:n biologiasta.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tulokset voivat tukea uusien ja turvallisempien geeniterapian ja regeneratiivisen lääketieteen lähestymistapojen kehittämistä iskeemisen sydänsairauden ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Uusien VEGF-B186:n reseptorien ja solunsisäisten signalointimekanismien tunnistaminen tarjoaa potentiaalisia hoitokohteita terapioille, joilla voidaan stimuloida verisuonten kasvua sydämessä aiempia hoitomuotoja turvallisemmin ja tarkemmin.
Muokattu VEGF-B186R127S-proteiini on erityisen lupaava, koska se edistää sydämen uudisverisuonitusta ilman VEGF-B186:n luonnolliseen muotoon liittyviä rytmihäiriöitä ja voi mahdollistaa turvallisemmat hoidot tulevaisuudessa.
Lisäksi havainto, että VEGF-B voi suoraan säädellä geenien toimintaa solun tumassa, avaa uusia tutkimussuuntia sydän- ja verisuonibiologiassa ja voi vaikuttaa kohdennettujen hoitojen kehittämiseen tulevaisuudessa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
VEGF-B-signalointia sydämessä tutkittiin yhdistämällä molekyylibiologiaa, soluviljelyä, genomiikkaa, kuvantamista sekä eläinmalleja.
Keskeisiä menetelmiä olivat adenovirusvälitteinen VEGF-B186- ja VEGF-B186R127S- geeninsiirto, endoteelisoluviljelykokeet, immunosytokemia, immunofluoresenssi sekä solufraktiointi VEGF-B:n paikantamiseksi soluissa.
Uusien VEGF-B-reseptorien tunnistamiseksi käytetiin ristisilloitukseen perustuvaa proteiinien vuorovaikutustestausta ja koimmunopresipitaatiota. VEGF-B:n sitoutumiskohtia genomissa tutkittiin ChIP-seq-analyysin ja geeniensäätelyä RNA-sekvensoinnin avulla.
Liittyykö väitöstutkimukseesi jotain muuta keskeistä?
Tutkimus kyseenalaistaa perinteisen näkemyksen VEGF-perheen proteiinien toiminnasta. Niitä on pitkään pidetty solunulkoisina signalointimolekyyleinä, jotka toimivat ainoastaan pintareseptorien välityksellä. Tulokset viittaavat siihen, että VEGF-B186 voi toimia myös solun tumassa geenien aktiivisuuden säätelijänä.
Tulokset korostavat myös täyspitkien proteiinimuotojen tutkimisen tärkeyttä, sillä pilkkominen muutti dramaattisesti VEGF-B186:n biologisia vaikutuksia. Integriinien tunnistaminen vaihtoehtoisiksi VEGF-B-reseptoreiksi laajentaa entisestään ymmärrystämme sydämen verisuonten kasvuun liittyvästä signalointijärjestelmästä.
Sydän- ja verisuonitutkimuksen lisäksi nämä uudet havainnot kasvutekijöiden vaikutustavasta voivat laajentaa myös solusignaloinnin, stressibiologian ja regeneratiivisen lääketieteen näkökulmia.
MBBS, MSc Rahul Mallickin väitöskirja Non-canonical signaling mechanisms of full-length VEGF-B186 in cardiac angiogenesis (Täyspitkän VEGF-B186:n ei-kanoniset signalisointimekanismit sydämen angiogeneesissä) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjän toimii professori Matthew Griffin Galwayn yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Väitöskirja (linkki tulossa)
Lisätietoja:
MBBS, MSc Rahul Mallick, [email protected], https://uefconnect.uef.fi/en/rahul.mallick/
