Molekyylilääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Tutkin väitöskirjassani glukokortikoidireseptorin toimintaa eturauhassyöpäsoluissa, joissa androgeenireseptori oli samanaikaisesti joko aktivoitu tai estetty lääkkein. Androgeenireseptori välittää testosteronin vaikutuksia elimistössä, minkä vuoksi sillä on keskeinen rooli eturauhassyövän synnyssä ja etenemisessä. Siksi sen estäminen on lääkehoitojen tärkein kohde. Glukokortikoidireseptori puolestaan säätelee muun muassa elimistön stressivastetta ja aineenvaihduntaa, mutta sen merkitys eturauhassyövässä tunnetaan vielä puutteellisesti. Aiemmissa tutkimuksissa sen on havaittu voivan sekä hillitä että edistää syövän kasvua. Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa, eikä sen edenneeseen, lääkkeille vastustuskykyiseen muotoon ole toistaiseksi parantavaa hoitoa. Siksi glukokortikoidireseptorin toiminnan tarkempi ymmärtäminen voisi auttaa kehittämään uusia hoitomuotoja, jotka vahvistavat sen syöpää hillitseviä vaikutuksia ja samalla estävät syövän etenemistä edistäviä vaikutuksia.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Glukokortikoidireseptorin toiminta riippui siitä, oliko androgeenireseptori aktiivinen vai estetty. Kun molemmat reseptorit olivat samanaikaisesti aktiivisia, glukokortikoidireseptori sitoutui geenialueille, jotka liittyivät potilaiden parempaan ennusteeseen. Sen sijaan androgeenireseptorin estäminen ohjasi reseptorin aktivoimaan alueita, jotka yhdistyivät heikompaan ennusteeseen. Molemmissa tilanteissa glukokortikoidireseptori oli kuitenkin riippuvainen muista tekijöistä DNA:n avaamisessa sen sitoutumista varten. Tämä poikkeaa esimerkiksi rintasyövästä, jossa se kykenee myös itse avaamaan DNA:ta. Aktiivinen androgeenireseptori avasi glukokortikoidireseptorille pääsyn ennusteen kannalta suotuisille geenialueille. Kun androgeenireseptori oli estetty, sen aiempi yhteistyökumppani FOXA1 puolestaan ohjasi glukokortikoidireseptorin syöpää edistäville alueille, joita androgeenireseptori oli aiemmin käyttänyt. FOXA1:llä havaittiin myös toinen, syöpää hillitsevä tehtävä: se rajoitti glukokortikoidireseptorin määrää soluissa. Vastaavasti myös aktiivisen androgeenireseptorin tiedetään vaimentavan glukokortikoidireseptorin ilmentymistä. Lisäksi DNA:n avoimuutta säätelevien proteiinien estäminen vähensi glukokortikoidireseptorin haitallisia vaikutuksia tilanteessa, jossa androgeenireseptorin toiminta oli estetty. Tulokseni osoittavat, että glukokortikoidireseptorin syöpää hillitsevät tai edistävät vaikutukset riippuvat siitä, millaisten vuorovaikutusten kautta sen toimintaa ohjataan.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Glukokortikoidireseptoria ei tällä hetkellä hyödynnetä eturauhassyövän varsinaisena lääkekohteena, vaan sen vaikutuksia käytetään syöpähoitoihin liittyvien sivuvaikutusten lievittämiseen. Väitöstutkimukseni tulokset tarjoavat mekanistisen perustan uusien, eturauhaskudokseen kohdennettujen ja tilannesidonnaisten glukokortikoidireseptoriin vaikuttavien hoitostrategioiden kehittämiselle. Tutkimuksessa havaittu DNA:n avoimuuden keskeinen merkitys viittaa siihen, että DNA:n rakennetta sääteleviin tekijöihin kohdistuvat lääkkeet voisivat tarjota tarkemmin kohdennetun tavan vaikuttaa glukokortikoidireseptorin toimintaan eturauhassyövässä. Näin glukokortikoidireseptorin syöpää edistävää toimintaa voitaisiin hillitä ilman, että sen elimistölle tärkeät tehtävät häiriintyisivät, samalla kun sen hyödyllisiä vaikutuksia voitaisiin hyödyntää nykyistä tehokkaammin
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Tutkimuksessani hyödynnettiin koko genomin kattavia syväsekvensointimenetelmiä (ChIP-seq, ATAC-seq ja RNA-seq), joiden avulla selvitettiin reseptorien sitoutumista, DNA:n avoimuutta ja geenien ilmentymistä eturauhassyöpäsoluissa. Tulokset analysoitiin bioinformatiivisin menetelmin ja niitä verrattiin laajoihin julkisiin potilasaineistoihin. Löydösten biologisia vaikutuksia arvioitiin solukasvukokeilla. Väitöstutkimus toteutettiin dosentti Ville Paakinahon johtamassa tutkimusryhmässä, joka keskittyy geeninsäätelytekijöiden yhteistoiminnan tutkimiseen normaaleissa ja tautitiloissa.
Filosofian maisteri, bioanalyytikko (amk) Laura Helmisen väitöskirja Interplay between the glucocorticoid and androgen receptors in prostate cancer cells (Glukokortikoidi- ja androgeenireseptorien vuorovaikutus eturauhassyöpäsoluissa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Harri M. Itkonen Oslon yliopistosta ja kustoksena dosentti Ville Paakinaho Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Lisätietoja:
Laura Helminen, [email protected]
