Neurotieteiden alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöskirjani aiheena ovat Alzheimerin taudilta suojaavat PLCG2-geenimuutokset aivojen mikrogliasolujen toiminnassa. Alzheimerin tauti on maailman yleisin muistisairaus, jonka arvioidaan edelleen yleistyvän väestön ikääntyessä. Tauti johtaa tiedollisten toimintojen, kuten muistin, asteittaiseen heikkenemiseen ja lopulta kuolemaan. Sen lisäksi, että sairaus on potilaalle ja läheisille hyvin kuormittava, se on merkittävä yhteiskunnallinen kustannustekijä potilaan lisääntyneen hoivan tarpeen vuoksi.
Alzheimerin tautiin ei toistaiseksi ole parantavaa hoitoa. Vaikka taudin etenemistä hidastavia hoitoja on kehitetty, ne eivät sovellu kaikille potilaille vakavien haittavaikutusten vuoksi, mikä korostaa uusien ja turvallisempien hoitomuotojen tarvetta. Viime vuosina aivojen immuunisolut eli mikrogliat ovat nousseet keskiöön Alzheimerin taudin tutkimuksessa, sillä monet sairaudelle altistavat ja siltä suojaavat geenimuutokset, mukaan lukien PLCG2-geenimuutokset, vaikuttavat mikrogliojen toimintaan.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Hyödynsimme tutkimuksessa hiiri- ja solumalleja sekä potilasrekisteriaineistoja. Alzheimerin taudissa keskeisiä neuropatologisia muutoksia ovat amyloidiplakkien ja hyperfosforyloituneen tau-proteiinin kertymät, jotka johtavat hermo- ja aivosolujen toimintahäiriöihin ja solukuolemaan. Alzheimerin taudin hiirimallissa havaitsimme, että taudilta suojaava harvinainen PLCγ2-P522R-geenimuutos vähensi amyloidiplakkikuormaa ja hermosolujen vaurioita plakkien läheisyydessä. Lisäksi mikrogliat kerääntyivät tehokkaammin amyloidiplakkien ympärille PLCγ2-P522R-geenimuutosta ilmentävissä hiirissä. Tulehduksellisten välittäjäaineiden tuotanto aivokudoksessa oli vähentynyt.
PLCγ2-P522R-geenimuutosta ilmentäviltä hiiriltä eristetyissä primäärimikroglioissa solunsisäisten lipidien kertyminen oli vähäisempää, mikä viittaa tehostuneeseen rasvahappo- ja energia-aineenvaihduntaan. Ihmisperäisistä indusoiduista kantasoluista erilaistetuissa mikroglioissa PLCγ2-P522R lisäsi mitokondrioiden toimintakapasiteettia. Hiiri- sekä ihmissoluista saadut omiikkatulokset tukivat löydöstä parantuneesta rasvahappo- ja energia-aineenvaihdunnasta.
Väestötason aineistossa keskityimme kahteen Alzheimerin taudilta suojaavaan PLCG2-geenimuutokseen. Molemmat PLCG2-geenimuutokset viivästyttivät taudin alkamisikää henkilöillä, joilla oli vähintään yksi Alzheimerin taudin alttiutta vahvimmin lisäävä APOE ε4-geenimuutos. Lisäksi PLCγ2-P522R liittyi kohonneisiin plasman greliinitasoihin, mikä viittaa sen suojaavien vaikutusten voivan välittyä immuunimetabolian kautta.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Väitöstutkimukseni on Alzheimerin tautiin liittyvää perustutkimusta, joka luo pohjaa lääke- ja biomarkkerikehitykselle. Tutkimukseni tarjoaa uutta tietoa erityisesti PLCγ2-P522R:n roolista tautiin liittyvissä patologisissa muutoksissa. Erityisesti tutkimukseni keskittyy Alzheimerin taudilta suojaaviin PLCG2-geenimuutoksiin, jotka vaikuttavat PLCγ2-entsyymin toimintaan. PLCγ2 näyttäytyykin lukuisten käynnissä olevien ja jo julkaistujen tutkimusten pohjalta erittäin lupaavana lääkehoitojen kohteena. Väitöstutkimukseni osoittaa, että PLCγ2-entsyymin hienosäädöllä voisi olla merkittävä suojaava vaikutus erityisesti hermosoluvaurioita ja amyloidipatologiaa vastaan ilman merkittäviä systeemisiä haittavaikutuksia. Teho näyttäisi olevan riittävä myös APOE ε4-kantajilla, joille tämänhetkiset tautia hidastavat lääkehoidot eivät sovi vakavien haittavaikutusten takia. Kaiken kaikkiaan tätä uutta tutkimustietoa voidaan tulevaisuudessa hyödyntää uusien Alzheimerin tautiin kohdennettavien lääkehoitojen ja biomarkkereiden kehitystyössä.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Suojaavan PLCγ2-P522R-variantin vaikutusta Alzheimerin taudin keskeisiin patologisiin muutoksiin selvitettiin taudin hiirimallissa, joka risteytettiin PLCγ2-P522R-geenimuutosta ilmentävän hiirilinjan kanssa. Geenimuutokseen liittyviä solutason mekanismeja tutkittiin hiiren primäärimikroglioissa sekä mikroglian kaltaisiksi soluiksi ohjelmoiduissa kantajien verisoluissa ja indusoiduista monikykyisistä kantasoluista erilaistetuissa mikroglioissa.
Geneettisten interaktioiden tutkimuksessa hyödynsimme FinnGen-hankkeen aineistoa, joka mahdollisti geneettisen ja kliinisen tiedon yhdistämisen jopa noin 500 000 suomalaisesta. Plasman biomarkkereita pyrittiin tunnistamaan FINGER-tutkimuksen aineistosta, joka on suomalainen pitkäkestoinen elintapainterventiotutkimus muistisairauksien ehkäisemiseksi. Tutkimuksessa käytettiin monipuolisesti menetelmiä, kuten PET-kuvantamista, käyttäytymistutkimuksia, solu- ja kudoskuvantamista sekä omiikkapohjaisia, biokemiallisia ja tilastollisia analyysejä.
Tutkimukset toteutettiin Professori Mikko Hiltusen johtamassa tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikössä. Väitöskirjatutkimus on osa laajempaa tutkimuskokonaisuutta, jota ovat tukeneet JPND-PMG-AD hanke, Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, Jane ja Aatos Erkon säätiö, USA:n Alzheimer’s Association, Kansallisen neurokeskuksen rahoittama AlzTrans-hanke, Kuopion yliopistosäätiö sekä Suomen Kulttuurirahasto.
Filosofian maisteri Heli Jeskasen väitöskirja Mechanisms of protective PLCG2 variants in microglial functions and immunometabolism in Alzheimer's disease (Suojaavien PLCG2-varianttien vaikutusmekanismit mikroglian toimintaan ja immunometaboliaan Alzheimerin taudissa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Peppi Karppinen Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Mari Takalo Itä-Suomen yliopistosta.
Väitöstilaisuus
