Hyaluronaanin synteesi, tulehdus ja syöpä

Ryhmänjohtajat

Raija Tammi and Markku Tammi

Hyaluronaanisyntaasit (HAS1, HAS2 ja HAS3) ovat solukalvon entsyymejä jotka tuottaessaan usean miljoonan Daltonin kokoista hyaluronaani-polysakkaridiketjua siirtävät sitä jatkuvasti solun pinnalle ja soluväliaineeseen. Solun pinnan ja soluväliaineen hyaluronaani edesauttaa solujen liikkumista ja jakautumista, säätelee solujen erilaistumista, on välttämätön sikiönkehitykselle, organisoi soluväliaineen rakennetta, osallistuu tulehdusreaktioon sitomalla nestettä ja valkosoluja, sekä lisää syövän etenemistä. Lisäksi hyaluronaani säätelee reseptorityrosiinikinaasien aktiivisuutta solukalvolla.

Tutkimuskohteet

- Hyaluronaanisynteesin säätely – Tutkimme solusisäisiä tekijöitä jotka säätelevät hyaluronaanisynteesin nopeutta ja etsimme farmakologisia keinoja joita voitaisiin käyttää sen estämiseen. Näihin kuuluvat a) transkriptiotekijät jotka vaikuttavat HAS-geenien ilmenemiseen, b) HAS-proteiinien postranslationaaliset muokkaukset, c) HAS:ien substraattien UDP-N-asetyyliglukosamiinin (UDP-GlcNAc) ja UDP-glukuronihapon (UDP-GlcUA) pitoisuus solussa ja d) HAS-proteiinien kuljetus plasmamembraanille ja sieltä pois.

- Epidermiksen homeostaasi – Tutkimme miten hyaluronaani muokkaa ihon orvaskeden keratinosyyttien erilaistumista basaalisolukerroksesta täysin sarveistuneiksi pintasoluiksi. UV-säteilyn aiheuttamissa ihosyövissä ja erilaistumisen häiriöissä tutkimme hyaluronaanin osuutta.

- Tulehdusreaktio – Olemme osoittaneet että solun UDP-GlcNAc pitoisuus säätelee hyaluronaanin synteesinopeutta suoraan HAS:in substraattina. Lisäksi UDP-GlcNAc pitoisuuus muuttaa HAS-geenien ilmenemistä, todennäköisesti tuman ja sytosolin proteiinien O-GlcNAc-modifikaation välityksellä. Hypoteesimme mukaan korkea glukoosipitoisuus kasvattaessaan UDP-GlcNAc synteesiä lisää myös hyaluronaania, tämä sitoo leukosyyttejä ja ylläpitää lievää tulehdusreaktiota joka on tyypillinen diabeteksessa, lihavuudessa, metabolisessa syndroomassa ja pahentaa esimerkiksi valtimotauteja.

- Syöpä – Tutkimustemme mukaan hyaluronaanin määrä pahanlaatuisissa kasvaimissa on tärkeä epäedullinen tekijä potilaan ennusteessa. Solujen ja kudosten signaalit jotka johtavat hyaluronaanin kertymiseen, sekä mekanismit jotka tekevät tästä syövän etenemistä suosivan tapahtuman, ovat tutkimustemme kohteena. Analysoimme potilasnäytteitä ja käytämme kudosta muistuttavia soluviljelymalleja joissa on sekä syöpäsoluja että niiden kasvulle elävässä elimistössä välttämättömiä sidekudossoluja ja valkosoluja. Hyaluronaanin synteesin tai sen vaikutuksen estäminen on tavoitteena ajatellen hoidollisia sovellutuksia.

Tutkimusryhmä

Väitelleet tutkijat: Genevieve Bart, Anne Kultti, Katri Makkonen, Sanna Oikari, Sanna Pasonen-Seppänen, Kirsi Rilla

Väitöskirjantekijät: Lasse Hämäläinen, Tiina Jokela, Leena Rauhala, Hanna Siiskonen, Kari Törrönen, Ashik Jawahar Deen

Yhteistyö

Yhteistyökumppaneitamme ovat Dr. Anthony Day (Univ. Manchester, UK); Dr. Bruno Flamion (Univ. Namur, Belgium), Dr. Michael Edward (Univ. Glasgow, UK); Dr. Jens Fisher (Univ. Essen, Germany); Dr. Vincent Hascall (Lerner Res. Inst., Cleveland, OH); Dr. Alberto Passi (Univ. Insubria, Italy); Dr. Paraskevi Heldin (Ludwig Institute of Cancer Research, Uppsala) ja lukuisat tutkijat Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (esim. LT m.a. Prof. Päivi Auvinen; LT Dos. Maarit Anttila, LT Reijo Sironen) sekä tutkijoita Turun, Helsingin and Oulun Yliopistoissa.

Pääasiallinen ulkopuolinen rahoitus

Suomen Akatemia, Kuopion yliopistollisen sairaalan EVO, Sigrid Juseliuksen säätiö, TEKES, Glykotieteiden tutkijakoulu.