Geenien säätelyn genetiikka taudeissa

Ryhmänjohtaja:

Sami Heikkinen, FT, Molekulaarisen bioinformatiikan dosentti, Akatemiatutkija, sami.heikkinen(at)uef.fi

Tutkimus

Tyypin 2 diabetes on monitekijäinen sairaus, jonka yksi tärkeimmistä riskitekijöistä on lihavuus eli rasvakudoksen ylimäärä. Tyypin 2 diabetes on itsessään riskitekijä etenkin sydän- ja verisuonitaudille, jotka ovat yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. tyypin 2 diabeteksen syntyyn vaikuttavat tunnetusti myös geneettiset tekijät, joita on kuitenkin ollut vaikea yksilöidä. Viimeaikaisissa genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa on vihdoin tunnistettu useita yhden nukleotidin polymorfioita (SNP), jotka vaikuttavat ainakin eurooppalaisessa väestössä riskiin saada tyypin 2 diabetes. Useimpien näiden SNP:ien vaikutusmekanismia ei kuitenkaan vielä tunneta. Toistaiseksi tunnistettujen > 40 SNP:n joukkoon kuuluu kaksi geenien säätelytekijää, joille on viime aikoina tunnistettu vastakkaiset roolit rasvasolun erilaistumisessa ja kypsymisessä. Toinen on tiettyjä ravintoaineita tunnistava tumareseptori PPARγ, jolla on elintärkeä rooli rasvasolun erilaistumisessa ja jo tunnettu fysiologinen yhteys tyypin 2 diabetekseen. Toinen on TCF7L2 (vanhemmalta nimeltään TCF4), joka on yksi WNT-signaaliketjuun kuuluvista säätelytekijöistä. TCF7L2:n on äskettäin osoitettu hidastavan rasvasolujen kehittymistä sekä suoraan että PPARγ:n kautta.

Keskeinen tutkimushypoteesimme on, että SNP:t tai muut geneettiset variantit, jotka vaikuttavat joko PPARγ:n or TCF7L2:n aikaansaamaan kohdegeeniensä säätelyyn, vaikuttavat merkittävästi riskiin sairastua tyypin 2 diabetekseen. Tämän hypoteesin testaamiseksi yhdistämme modernien syväsekvensointi- ja muiden genominlaajuisten menetelmien, mm. geeniekspressio-mikrosirut, ChIP-Seq ja laajat ihmisten genotyyppaukset, tuottamaa aineistoa ja analysoimme sitä edistyneillä bioinformatiivilla ja tilastollisilla menetelmillä.

Tavoitteemme on tunnistaa sellaisia geneettisiä variantteja, jotka vaikuttavat PPARγ tai TCF7L2:n geenejä säätelevään toimintaan siten, että tyypin 2 diabeteksen kehittyminen tai kliininen taudinkuva muuttuu. Erityisenä kohteemme on rasvasolu, jossa molemmilla säätelytekijöillä on keskeinen rooli. Sama lähestymistapa on sovellettavissa myös muihin säätelytekijä - tauti -yhdistelmiin, kun sopiva tietoaineisto on saatavilla.

Menetelmät

Käytämme laajaa valikoimaa bioinformatiivisia työkaluja syväsekvensointi- ja muiden genominlaajuisten aineistojen analysointiin. ChIP-Seq -datan analyysiin olemme kehittäneet analyysipolun, jossa hyödynnetään sekä julkisia ja itse kehitettyjä työkaluja pääosin R ja Unix shell -ympäristöissä. Märkälabrakokeet käyttäen state-of-the-art biokemiallisia, molekulaarisia ja solubiologisia menetelmiä ovat myös mahdollisia hyvien paikallisen yhteistyökumppanien kautta.

Rahoitus

Suomen Akatemia

Yhteistyö

Prof. Johan Auwerx (Lausanne, Sveitsi), PhD Luke Norton (San Antonio, Texas, USA), PhD Nassim Dali-Yousef (Strasbourg, Ranska), Prof. Markku Laakso, Prof. Matti Uusitupa, Prof. Jorma Palvimo, Prof. Carsten Carlberg, Prof. Jussi Pihlajamäki, Prof. Ale Närvänen (Itä-Suomen yliopisto).

Julkaisuja