Monen syövän taustalta löytyvien KRAS-mutaatioiden vaikutukset ovat tuoreen tutkimuksen mukaan vaihtelevampia kuin on luultu. Eri mutaatiot samassa KRAS-proteiinin aminohapossa vaikuttavat proteiinin toimintaan niin eri tavoin, että ne voivat vaatia hoidon ja lääkekehityksen näkökulmasta erityyppisiä lähestymistapoja.
Itä-Suomen yliopiston johtaman tutkimuksen tulokset julkaistiin PLOS Computational Biology-lehdessä.
Elimistön proteiinien mutaatiot ovat monessa tapauksessa se kriittinen tekijä, joka altistaa syövän kehittymiselle. Yksi merkittävimpiä proteiineja tässä mielessä on KRAS, jonka mutaatiot ovat osallisena esimerkiksi haimasyövän synnyssä. KRAS-proteiinin glysiini 12 -aminohapon pistemutaatioissa glysiini voi muuttua mutaatiosta riippuen joksikin kuudesta eri aminohaposta, jotka kaikki muuttavat proteiinin yliaktiiviseksi. Tämä johtaa solujen hallitsemattomaan kasvuun ja edelleen syöpäsolukon syntyyn.
Aikaisemmin kaikkia näitä kuutta KRAS-proteiinin samassa kohdassa tapahtuvaa eri mutaatiota on pidetty samanarvoisina. Nyt julkaisussa tutkimuksessa havaittiin, että nämä mutaatiot eivät kuitenkaan ole täysin sattumanvaraisia, vaan eri kudoksissa tietyt mutaatiot ovat muita yleisempiä tai harvinaisempia. Tämä viittaa siihen, että eri mutaatiot voivat vaikuttaa eri tavalla proteiinin toimintaan.
Tutkimuksessa selvitettiin tarkemmin eri mutaatioiden vaikutuksia proteiinin toimintaan tietokonesimulaatioilla molekyylidynamiikan avulla. Simulaatiossa havaittiin että eri mutaatiot vaikuttavat eri tavoin proteiinin dynamiikkaan ja siten sen toimintaan. Nämä havainnot mutaatioiden eroista voivat osaltaan selittää niiden erilaista esiintymisjakaumaa eri kudoksissa.
Tutkimus on ensimmäinen jossa havaittiin, että eri mutaatiot samassa paikassa vaikuttavat eri tavalla KRAS-proteiinin toimintaan molekyylitasolla.
KRAS-proteiinin glysiini 12:n mutaatioita havaitaan eniten paksusuolen, keuhkojen ja haiman syöpäkasvaimissa. Erityisen yleisiä nämä mutaatiot ovat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa. Se on huonoennusteisin yleinen syöpä, johon ei ole olemassa tehokkaita hoitovaihtoehtoja. Tutkimuksen tulokset auttavat ymmärtämään paremmin eri mutaatioiden vaikutuksia. Ne voivat tulevaisuudessa myös auttaa kehittämään ja valitsemaan lääkehoitoja, joilla mutatoituneen KRAS-proteiinin toimintaan voidaan puuttua.
Tutkimus tehtiin Itä-Suomen yliopiston, Tampereen teknillisen yliopiston, Tübingenin yliopiston (Saksa) ja Helsingin yliopiston yhteistyönä. Tutkimuksessa hyödynnettiin Tieteen tietotekniikan keskus CSC:n hallinnoimaa supertietokonetta.
Tutkimukseen saatiin Suomen Akatemian ja EU:n rahoitusta.
Lisätietoja:
Professori Antti Poso, Itä-Suomen yliopisto ja Tübingenin Eberhard Karls -yliopisto, p. 040-3552462, antti.poso (a) uef.fi
FaT Tatu Pantsar, Itä-Suomen yliopisto, p. +49 (0) 7071-29 74575, tatu.pantsar (a) uef.fi
Tutkimusartikkeli:
Tatu Pantsar, Sami Rissanen, Daniel Dauch, Tuomo Laitinen, Ilpo Vattulainen, Antti Poso.
(2018) Assessment of mutation probabilities of KRAS G12 missense mutants and their long-timescale dynamics by atomistic molecular simulations and Markov state modeling. PLoS Comput Biol 14(9): e1006458. doi:10.1371/journal.pcbi.1006458
KRAS-proteiinin (kuvassa violetti) glysiini 12 -aminohapon (oranssi) mutaatio vaikuttaa proteiinin dynamiikkaan.