Takaisin

Väitöskirja valaisee tyypin 2 diabetekseen liittyvän geenin toiminnallisia vaikutuksia

Väitös molekulaarisen lääketieteen alalta

Väittelijä: MSc Maykel López Rodriguez

Aika ja paikka: 29.11.2019 klo 12, Snellmania SN201, Kuopion kampus

Väitöstutkimus tarjoaa uutta tietoa tyypin 2 diabeteksen riskiin liittyvän GCKR-geenin ja metabolisten ominaisuuksien välisiin yhteyksiin vaikuttavista geneettisistä ja molekyylitason mekanismeista.

Genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWAS) on tunnistettu yli 400 tyypin 2 diabetekseen liittyvää geneettistä varianttia. Glukokinaasia säätelevä proteiini (GKRP) on maksaspesifinen proteiini, joka säätelee maksan glukoosiaineenvaihduntaa estämällä sille keskeisen glukokinaasin toimintaa. GKRP:tä koodaavalla GCKR-geenillä on yhteys tyypin 2 diabeteksen ja ei-alkoholiperäisen rasvamaksan (NAFLD) riskiin sekä hiilihydraattien, aminohappojen ja lipidien aineenvaihduntaan. Kyseisen geenin yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) rs780094 on yksi vahvimmin riskiin liitetyistä.

Väitöstutkimuksen tavoitteena oli tutkia rs780094:n riskivaikutusten toiminnallisia mekanismeja. GCKR-geenin SNP:t rs780094, rs780095 ja rs780096 sijaitsevat geenin intronissa alueella, jossa on runsaasti histonimarkkereita ja transkriptiotekijöiden sitoutumiskohtia. Tulokset osoittivat, että rs780094 sijaitsee tehostaja-alueella, joka säätelee GCKR:n ilmentymistä suoraan (cis) haplotyyppispesifisesti. Lisäksi osoitettiin, että transkriptiotekijät FOXA2 ja MAFK säätelevät tämän tehostajan aktiivisuutta ja vaikuttavat sen aktiivisuuteen eri tavalla haplotyypistä riippuen.

Maksalla on tärkeä rooli laktaatin homeostaasissa. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin GCKR-geenin yhteyttä laktaattitasoihin ja tähän vaikuttavia molekyylitason mekanismeja. Tutkimuksessa havaittiin, että rs780094:n yhteys ihmisen veren laktaattitasoon riippui veren sokeritasosta. Paaston aikana rs780094:n C-alleeli oli yhteydessä matalampiin laktaattitasoihin, mutta korkean verensokerin aikana korkeampiin laktaattitasoihin. Lisäksi osoitettiin, että GKRP:n ekspression voimistuminen lisää glukokinaasin määrää ja laktaatin muodostumista viljellyissä maksasoluissa.

GCKR-geeni on pleiotrooppinen eli sillä on yhteyksiä useisiin eri ominaisuuksiin. Pleiotropian taustalla olevien mekanismien tunnistamiseksi tutkittiin rs780094-tehostajan genominlaajuisia transkriptionaalisia vaikutuksia ja tunnistettiin geenit, jotka korreloivat GCKR-geenin ilmentymisen kanssa. Lisäksi tutkittiin GCKR:n geenisäätelyverkostoa ja sen yhteyttä ihmisten metabolisiin ominaisuuksiin. Tutkimus varmisti havainnon, että GCKR-geeni on yksi rs780094-tehostajan säätelykohteista, ja osoitti C2Orf16-geenin sen uudeksi cis-säätelykohteeksi. Lisäksi havaittiin, että rs780094-tehostajan aktivaatiolla oli suuri trans-vaikutus geeniekspressioon ja se vaikutti myös hiilihydraattien ja lipidien metaboliaan liitettyihin transkription säätelygeeneihin. GCKR-geenin espressiotaso maksassa oli korkeampi ja se korreloi huomattavasti useampiin geeneihin kuin C2Orf16-geeni. GCKR:n havaittiin olevan avaintekijä maksan geenimodulissa, joka liittyy LDL-kolesteroliin, HDL-kolesteroliin, pitkäaikaista verensokeritasoa kuvaavaan HbA1c:hen, triglyserideihin, CRP:hen ja painoindeksiin.

Monitekijäisten sairauksien geneettisen perustan selvittäminen edistää merkittävästi entistä kohdennetumpien ja tehokkaampien lääkkeiden kehittämistä ja mahdollistaa myös geneettisen vaihtelun ottamisen huomioon hoidoissa. Väitöstutkimus tarjoaa uutta tietoa GCKR-geenin ja metabolisten ominaisuuksien välisiin yhteyksiin vaikuttavista geneettisistä ja molekyylitason mekanismeista. Nämä tulokset voivat auttaa uusien hoitomuotojen suunnittelussa ja tyypin 2 diabeteksen hoitoon tähtäävien GKRP-GCK-estäjien vaikutusten arvioinnissa potilailla.

Master of Science Maykel López Rodriguezin väitöskirja Functional characterization of a type 2 diabetes risk locus in the glucokinase regulator gene tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Riitta Lahesmaa Turun yliopistosta ja kustoksena professori Markku Laakso Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/18328?encoding=UTF-8