Takaisin

Otsalohkodementiageeni C9orf72 voi häiritä hermosolujen toimintaa

Otsalohkodementiassa yleinen geenimutaatio voi johtaa heikentyneeseen proteiinien hajotukseen ja aiheuttaa siten proteiinien kertymistä hermosoluihin, osoittaa Cells-lehdessä julkaistu tutkimus.

Toistojaksomonistuma C9orf72-geenissä on yleisin geneettinen otsalohkodementian ja ALS-taudin aiheuttaja. Suomalaisilla potilailla se on erityisen yleinen ja aiheuttaa noin puolet kaikista tautitapauksista. Molekyylitason mekanismit, joilla kyseinen mutaatio aiheuttaa hermosolujen rappeutumista, ovat kiivaan tutkimuksen kohteena. Viime vuosien tutkimus onkin paljastanut kolme päämekanismia. C9orf72-toistojaksosta tuotetaan epänormaaleja RNA-molekyylejä ja proteiineja, jotka keräytyvät erityisesti hermosolujen sisälle ja ovat niille haitallisia. Lisäksi on havaittu, että toistojaksomonistuma aiheuttaa haploinsuffisienssin, jonka seurauksena geenin tuottamien normaalien lähetti-RNA:iden ja C9orf72-proteiinien tuotanto vähenee noin puoleen potilaiden elimistössä.

Normaalien C9orf72-proteiinien toimintaa erityisesti hermosoluissa ei juurikaan vielä tunneta, mutta on esitetty, että ne voisivat yleisesti säädellä proteiinien solunsisäistä kuljetusta ja hajotusmekanismia, autofagiaa, joka huolehtii viallisten proteiinien ja solun osien poistosta. Siksi nämä soluntoiminnat saattavat häiriintyä, jos C9orf72-proteiinien tasot soluissa ovat normaalia matalammat. Autofagian ja toisen solunsisäisen proteiinien hajotusmekanismin, proteasomin, toimintahäiriöiden ajatellaan yleisemminkin liittyvän hermostoa rappeuttavien sairauksien taudinkuvaan. Hajotusmekanismien heikentyneen toiminnan vuoksi aivoihin voi kertyä viallisia proteiineja ja solun osia, mikä puolestaan voi johtaa hermosolujen rappeutumiseen.

C9orf72 toimii solujen autofagisella hajotusreitillä

Itä-Suomen yliopiston uudessa tutkimuksessa on havaittu, että C9orf72-proteiinien tasojen lasku johtaa hermosoluissa autofagisen hajotusreitin häiriöihin. Tutkimuksessa käytettiin hiiren hermosolumalleja, joissa C9orf72-geenin vaikutusta proteasomaaliseen ja autofagiseen hajotusreittiin tutkittiin joko yli-ilmentämällä C9orf72-proteiineja tai aiheuttamalla kokeellisesti niissä haploinsuffisienssin kaltainen tila estämällä C9orf72-geenin ilmentymistä.

Tutkimuksessa havaittiin, että C9orf72-proteiinin tasojen lasku esti autofagisen reitin aktivaatiota. Samalla väheni myös autofagisten vesikkelien muodostuminen soluissa sekä p62-proteiinin hajotus, jota käytetään autofagia-aktiivisuuden mittarina. Sen sijaan hermosolujen proteasomaaliseen aktiivisuuteen C9orf72-proteiinin tasojen nostaminen tai laskeminen ei oleellisesti vaikuttanut. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaankin, nyt saatujen tutkimustulosten perusteella toistojaksomonistuman aiheuttama C9orf72-geenin haploinsuffisienssi saattaa siis johtaa heikentyneeseen autofagiseen aktiivisuuteen ja siten haitallisten proteiinien kertymiseen potilaiden hermosoluihin.

Myös C9orf72-proteiinien tasoja säädellään autofagosomaalisen ja proteasomaalisen reitin kautta

Normaalien C9orf72-proteiinien tasojen säätelymekanismeista ei ole aiemmin julkaistua tietoa. Nyt julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että riippuen solutyypistä, C9orf72-proteiineja voidaan hajottaa joko proteasomaalisen tai autofagosomaalisen reitin tai molempien kautta. Tällä voi olla myös merkitystä C9orf72-proteiinin normaalien solutoimintojen säätelyn kannalta.

Tutkimus tehtiin tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalon tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa. Se liittyy laajempaan otsalohkodementian translationaaliseen tutkimushankkeeseen, jossa selvitetään otsalohkodementian solu- ja molekyylitason mekanismeja sekä pyritään tunnistamaan uusia biomarkkereita ja mahdollisia lääkehoidon kohteita. Tutkimusryhmä kuuluu myös suomalaiseen otsalohkodementian FinFTD-tutkimusverkostoon.

Lisätietoja:

Nuorempi tutkija Stina Leskelä, stina.leskela(at)uef.fi

Tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalo, annakaisa.haapasalo(at)uef.fi

Alkuperäisartikkeli (open access):

Leskelä, S.; Huber, N.; Rostalski, H.; Natunen, T.; Remes, A.M.; Takalo, M.; Hiltunen, M.; Haapasalo, A. C9orf72 Proteins Regulate Autophagy and Undergo Autophagosomal or Proteasomal Degradation in a Cell Type-Dependent Manner. Cells 2019, 8(10), 1233; https://doi.org/10.3390/cells8101233