Takaisin

Kohdennettuja vaikutuksia kannabinoidireseptoreihin

Väitös farmaseuttisen kemian alalta

Väittelijä: FM Sari Yrjölä

Aika ja paikka: 13.8.2016 klo 12, Canthia CA100, Kuopion kampus

Filosofian maisteri Sari Yrjölä kehitti väitöstutkimuksessaan kannabinoidireseptoreja tehokkaasti ja kohdennetusti aktivoivia yhdisteitä.

Cannabis Sativa -hamppukasvista valmistettua kannabista on käytetty jo tuhansia vuosia esimerkiksi kivunlievitykseen, ruokahalun parantamiseen sekä pahoinvoinnin ja kouristelujen vähentämiseen. Nykyään kannabiksen käyttö on kuitenkin useissa maissa joko kiellettyä tai tiukasti rajoitettua sen ei-toivottujen psykotrooppisten eli keskushermostovaikutusten vuoksi. Kannabiksen pääasiallisena psykoaktiivisena aineena toimii tetrahydokannabinoli eli THC.

Kannabiksen lääkkeellisten ominaisuuksien tutkiminen johti ihmisen elimistön endokannabinoidijärjestelmän löytymiseen 1990-luvulla. Nykyään järjestelmään tiedetään kuuluvan ainakin kaksi kannabinoidireseptoria, CB1 ja CB2, joista CB1-reseptorin kautta välittyvät THC:n psykoaktiiviset vaikutukset. Lisäksi järjestelmään lukeutuvat elimistön tuottamat, kannabinoidireseptoreihin sitoutuvat endokannabinoidit sekä entsyymit, jotka valmistavat ja hajottavat endokannabinoideja.

Lupaavia kohteita ja haasteita lääkekehitykselle

Endokannabinoidijärjestelmällä on rooli monissa sairauksissa, joten se tarjoaa lupaavia kohteita lääkekehitykselle. Haastetta tutkimukseen kuitenkin tuovat järjestelmän laajuus ja monimuotoisuus sekä siihen vaikuttavien yhdisteiden mahdolliset psykotrooppiset sivuvaikutukset. Tulevaisuudessa lääkekehityksen kannalta olisikin tärkeää tuntea järjestelmän toiminta yhä tarkemmin. Järjestelmän tutkimuksessa voidaan hyödyntää yhdisteitä, jotka vaikuttavat tehokkaasti ja valikoivasti johonkin sen osaseen, kuten reseptoriin tai entsyymiin.

Väitöstutkimuksen tavoitteena oli suunnitella ja syntetisoida CB2- ja GPR55-reseptoria aktivoivia yhdisteitä. CB2-reseptoria aktivoivilla yhdisteillä voi olla hoitovaikutuksia ilman, että ne aiheuttavat psykotrooppisia sivuvaikutuksia kuten CB1-reseptorin kautta vaikuttavat yhdisteet.  GPR55-reseptori on puolestaan tuore kannabinoiditutkimuksen kohde, joka voi olla sellaisten kannabinoidien vaikutusten takana, jotka eivät välity tunnettujen kannabinoidireseptorien kautta.

Lähtökohtana CB2-reseptoriin kohdennettujen yhdisteiden suunnittelussa käytettiin virtuaaliseulonnan avulla löydettyä triatsiinirunkoista yhdistettä, joka aktivoi CB2-reseptoria. Ensin suunniteltiin joukko tätä yhdistettä muistuttavia analogeja, joiden avulla tarkasteltiin, kuinka yhdisteen rakenteelliset muutokset vaikuttavat sen kykyyn aktivoida CB2-reseptoria. Seuraavaksi yhdisteiden rakenteita muokattiin vielä siten, että niiden aktiivisuutta, selektiivisyyttä ja vesiliukoisuutta saatiin edelleen parannettua.

Muutamien CB2-reseptoriagonistien vaikutuksia tutkittiin tarkemmin neljässä erilaisessa solulinjassa. Mielenkiintoisimmaksi osoittautui yhdiste, joka oli turvallinen ihmisen verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluille, mutta vähensi androgeenille herkkien eturauhassyöpäsolujen ja Jurkat-leukemiasolujen elinkykyä sitä tehokkaammin, mitä suurempi oli sen pitoisuus. Melanoomasolulinjassa yhdiste näytti vähentävän solujen määrän lisääntymistä. Vaikutusten CB2-reseptorivälitteisyys onnistuttiin osoittamaan kuitenkin vain melanoomasolujen tapauksessa.

GPR55-reseptoria aktivoivien yhdisteiden suunnittelussa käytettiin lähtökohtana kirjallisuudessa raportoituja N-(4-sulfamoyylifenyyli)tiourea-pohjaisia GPR55-agonisteja. Yhdisteiden ympärille suunniteltiin sarja hieman rakenteellisesti eroavia yhdisteitä, jotta nähtiin, minkälaiset ominaisuudet parantavat yhdisteiden aktiivisuutta. Työn tuloksena lähtöainerakenteista saatiin muokattua entistä tehokkaampia GPR55-reseptoria aktivoivia yhdisteitä.

Tutkimuksessa testattiin valmistettujen yhdisteiden vaikutus sekä niiden kohdereseptoreihin että muihin endokannabinoidijärjestelmän kohteisiin. Tulosten perusteella voitiin nähdä, että yhdisteet vaikuttivat valikoivasti juuri kohdereseptoreihinsa.

FM Sari Yrjölän väitöskirja Design and Synthesis of GPR55 and Cannabinoid CB2 Receptor Ligands (GPR55- ja kannabinoidi CB2-reseptoriligandien suunnittelu ja synteesi) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Juhani Huuskonen Jyväskylän yliopistosta ja kustoksena dosentti Tapio J. Nevalainen Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/9963?encoding=UTF-8