Steroidireseptorit geenien luennan säätelijöinä

Projektin johtaja:

Jorma J. Palvimo, FT, lääketieteellisen biokemian professori, jorma.palvimo(at)uef.fi

Solujemme toiminta ja erikoistuminen eri tehtäviin perustuu perimämme DNA:n ohjelmakoodin erilaiseen luentaan ja käyttöön eri solutyypeissä. Transkriptiotekijät ovat DNA:han sitoutuvia proteiineja, jotka ohjaavat geeniemme luentaa (transkriptiota) säädellen lähetti-RNA-molekyylien tuotantoa ja sitä kautta proteiinien määrää soluissamme. Transkriptiotekijöiden toiminnan syvällinen tuntemus on välttämätöntä, jotta ymmärtäisimme myös kuinka solujen ulkopuolelta tulevat viestit, kuten hormonit tai kasvutekijät, säätelevät geeniemme ilmentymistä ja sitä kautta solujemme ja kudostemme toimintaa. Ryhmämme tutkimus keskittyy steroidihormonien vaikutusta välittävien reseptoriproteiinien toiminnan selvittämiseen molekyyli- ja kromatiinitasolla (DNA:n tumapakkautumisen tasolla). Steroidireseptorit toimivat transkriptiotekijöinä, joiden aktiivisuuden määrää steroidihormonin sitoutuminen. Mieshormonien (androgeenien) ja naishormonien (estrogeenien ja progestiinien) sekä glukokortikoidien vaikutuksia välittävät tumareseptorit ovat monien lääkkeiden kohdemolekyylejä. Esimerkiksi androgeeni- ja estrogeenireseptoreilla on tärkeä merkitys eturauhas- ja rintasyövän synnyssä ja etenemisessä, joten niihin kohdennettuja lääkeaineita käytetään em. sairauksien hoidossa.

Monet steroidireseptorien sitomat apuproteiinit, jotka ovat välttämättömiä hormonien viestien välittymiselle geenitasolle, vaikuttavat proteiinien toimintaan ja vuorovaikutuksiin muokkaamalla niiden aminohappojen sivuketjuja. Nämä ns. translaation jälkeiset muokkaukset (PTM:t), kuten fosforylaatio ja lysiinitähteitä muokkaavat asetylaatio, metylaatio, ubikitinylaatio ja SUMOylaatio, kohdistuvat transkriptiotekijöiden lisäksi DNA:ta pakkaaviin histoneihin muuttaen kromatiinin rakennetta ja geenien aktiivisuutta. Koska em. PTM:t säätelevät ja välittävät myös muiden viestikoneistojen proteiinien välisiä vuorovaikutuksia ja -puhelua, voivat nämä PTM:t kytkeä steroidien viestejä muiden viestikoneistojen toimintaan.

Tutkimuksen pääkohdat

Tutkimme steroidihormonien, erityisesti androgeenien ja estrogeenien, säätelemän geenien luennan molekylaarisia mekanismeja. Olemme erityisen kiinnostuneita androgeenireseptorin ja sen apuproteiinien transkriptiokompleksien muodostumisen ja purkautumisen mekanismeista sekä ubikitinylaation ja SUMOylaation roolista näissä tapahtumissa. Mallisysteemeinä käytämme hyvän- ja pahanlaatuisia eturauhas- ja rintasyöpäsoluja. Käytössämme on laaja-alaisesti biokemian, solu- ja molekyylibiologian menetelmät, tarvittaessa myös genomiset tehoseulontateknologiat. Nämä yhdessä mahdollistavat myös hormonaalisten viestien molekyylitason kuvantamisen ja seuraamisen solulimasta tuman ja geenien ohjelmoinnin tasolle. Tutkimuksen tuloksilla on potentiaalisia sovellutuksia steroidihormoniriippuvaisten syöpien diagnostiikassa sekä uusien androgeeni- sekä estrogeenireseptorin aktiivisuutta säätelevien molekyylien kehittelytyössä.

Tarkempi kuvaus projektin toiminnasta löytyy englanninkielisiltä sivuilta.