Rasvainen ruoka ei lihota hiiriä, kun NNMT-entsyymin ilmentyminen estetään

Juuri julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että runsasrasvaista ruokaa syövien hiirten lihomisen voi estää vähentämällä solujen energia-aineenvaihduntaan vaikuttavan entsyymin, NNMT:n, ilmentymistä. Tutkijoiden mukaan NNMT on uusi ja houkutteleva kohde kehitettäessä hoitoja lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen. Itä-Suomen yliopisto oli mukana kansainvälisessä tutkimuksessa, jonka tulokset julkaistiin arvostetussa Nature-lehdessä.

Nikotiiniamidi-N-metyylitransferaasi, NNMT, on rasvakudoksessa ja maksassa ilmentyvä, solujen energia-aineenvaihduntaan välillisesti vaikuttava entsyymi, joka säätelee nikotiiniamidin solunsisäistä pitoisuutta. Nikotiiniamidin metyylaatio on häiriintynyt monissa taudeissa, esimerkiksi useissa syövissä ja hermostoa rappeuttavissa taudeissa. On löydetty myös viitteitä siitä, että NNMT:n ilmentyminen on lisääntynyt niin lihavien kuin diabetesta sairastavien ihmisten ja hiirten valkoisessa rasvassa. NNMT voi siis olla insuliiniresistentin diabeteksen osatekijä.

Nyt julkaistu tutkimus osoitti, että NNMT:n ilmentyminen on normaalia suurempaa useiden liikalihavuutta ja insuliiniresistenssiä mallintavien hiirilinjojen rasvakudoksessa ja maksassa. Tutkijat selvittivät yksityiskohtaisesti niitä mekanismeja, joiden kautta NNMT:n vaikutus erityisesti rasvakudoksessa välittyy. Huomattiin, että NNMT:n ilmentymisen vähentäminen antisense-oligonukleotidien avulla esti hiiriä lihomasta runsaasti rasvaa sisältävän dieetin aikana.  Samalla soluihin kertyi adenosyylimetioniinia, joka osallistuu elimistön metylaatioreaktioihin ja polyamiinien valmistukseen.

Polyamiinisyklin yliaktiivisuus lisää energiankulutusta

Tutkimuksessa todettiinkin, että NNMT:a estävä oligonukleotidikäsittely lisäsi samalla polyamiinien aineenvaihduntasykliä säätelevien entsyymien, ornitiinidekarboksylaasin (ODC) ja spermidiini/spermiini-N1-asetyylitransferaasin (SSAT), ilmentymistä ja aktiivisuutta. Polyamiinisyklin aktivoitumiseen viittasi myös asetyloidun spermiinin erittyminen hiirten virtsaan.  ODC:n ja SSAT:n ilmentymisen lisääntyminen tapahtui ilmeisesti epigeneettisen säätelyn kautta, histonimetylaation välityksellä. ODC:n, SSAT:n ja polyamiinioksidaasin (PAO) yhteisvaikutuksena nopeutunut polyamiinien aineenvaihduntasykli kulutti rasvasolujen energiavaroja ja lisäsi hapen kulutusta.

Polyamiinisyklin yliaktiivisuuden on jo ennestään tiedetty estävän SSAT:a ylituottavien hiirten lihomista rasvadieetin aikana (Jell et al. 2007; Pirinen et al. 2007) ja tämän mekanismin osoitettiin olevan selityksenä nyt myös NNMT-vajeisten hiirten lihomattomuuteen rasvadieetin aikana. Nikotiiniamidin metylaation estäminen johti myös nikotiiniamididinukleotidin (NAD+) kertymiseen rasvasoluihin ja vaikutti Sirt1-välitteisen energia-aineenvaihdunnan lisääntymiseen.

Uusien tulosten perusteella NNMT:n aktiivisuuden vähentäminen suojaa hiiriä lihomiselta ja sen haitallisilta aineenvaihdunnallisilta seurauksilta mekanismilla, joka välittyy ainakin osittain polyamiiniaineenvaihdunnan kautta. NNMT:n toiminnalle on täten löydetty uusia vaikutuskohtia  histonimetylaation, polyamiinien aineenvaihduntasyklin ja NAD+/Sirt1-välitteisen energia-aineenvaihdunnan säätelyssä.

Lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen etsitään jatkuvasti uusia hoitoja. Tutkijoiden mukaan uuden kiinnostavan mahdollisuuden voisivat tarjota NNMT:n aktiivisuutta vähentävät hoidot.

Kuopiossa toteutettu tutkimus sai tukea Suomen Akatemian vuosina 2008–2013 rahoittamasta Sydän- ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen tutkimuksen huippuyksiköstä.

Lisätietoja:

Professori Leena Alhonen, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, p. 040-3553362, leena.alhonen (at) uef.fi

FT Eija Pirinen, Molekyylineurologian tutkimusohjelma, Biomedicum, Helsingin yliopisto, p. 09 4717 1958, eija.pirinen (at) helsinki.fi

Avainkäsitteet:

Luonnolliset polyamiinit, putreskiini, spermidiini ja spermiini, ovat kaikissa eläinsoluissa esiintyviä elintärkeitä hiili- ja typpipitoisia pieniä molekyylejä, jotka osallistuvat monin tavoin solujen rakenteiden ja toimintojen ylläpitämiseen

Metylaatio on yleinen soluissa tapahtuva prosessi, jossa kohdemolekyyliin liittyy metyyliryhmä, –CH3. Metylaatio muuttaa molekyylin ominaisuuksia ja biologista aktiivisuutta.

Epigeneettinen geenien aktiivisuuden säätely tapahtuu perimästä riippumattomalla tavalla DNA:han kiinnittyneiden molekyylien välityksellä. Tällaisia molekyylejä ovat esimerkiksi histoniproteiinit, joiden asetyloituminen lisää niihin kiinnittyneen DNA:n aktiivisuutta. DNA:n tiettyjen emästen suora metylaatio on myös epigeneettinen muutos, joka usein vaimentaa geenin toimintaa.

Tutkimusartikkeli:

Kraus D, Yang Q, Kong D, Banks SA, Zhang L, Rodgers JT, Pirinen E, Pulinilkunnil TC, Gong F, Wang Y, Cen Y, Sauve AA, Asara5 JM, Peroni OD, Monia BP, Alhonen L, Puigserver P, and Kahn BB. Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT) Knockdown Protects Against Diet-induced Obesity. Nature (10 April 2014). DOI: 10.1038/nature13198

Viitteet:

Jell, J., Merali, S., Hensen, M.L., Mazurchuck, R., Spernyak, J.A., Diegelman, P., Kisiel, N.D., Barrero, C., Deep, K.K., Alhonen, L., Patel, M.S. & Porter, C.W. (2007) Genetically altered expression of spermidine/spermine N1-acetyltransferase profoundly affects fat metabolism in mice. J. Biol. Chem. 282, 8404-8413.

Pirinen, E., Kuulasmaa, T., Pietilä, M., Heikkinen, S., Tusa, M., Peltola, P., Skommer, J., Virkamäki, A., Hohtola, E., Kettunen, M., Fatrai, S., Kansanen, E., Koota, S., Niiranen, K., Parkkinen, J., Levonen, A.-L., Ylä-Herttuala, S., Hiltunen, K., Alhonen, L., Smith, U., Jänne, J. & Laakso, M. (2007) Enhanced polyamine catabolism alters homeostatic control of white adipose tissue mass, energy expenditure, and glucose metabolism. Mol. Cell. Biol. 27, 4953-4967.

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2014

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin