Uutta tietoa Alzheimerin taudin riskigeenin solubiologisesta roolista

Itä-Suomen yliopiston neurologian tutkimusryhmä on tehnyt uusia havaintoja Alzheimerin taudin riskigeenin, ubikiliini-1:n, toiminnasta taudin patogeneesin kannalta keskeisissä tapahtumissa.

Tutkimusryhmä selvitti Traffic -tiedelehdessä julkaistussa artikkelissa Alzheimerin taudin riskigeenin, ubikiliini-1:n, vaikutuksia preseniliini-1-riippuvaisessa gamma-sekretaasipilkkoutumisessa sekä proteiinikertymisessä. Preseniliini-1-proteiini on osa gamma-sekretaasikompleksia, joka pilkkoo amyloidiprekursoriproteiinia (APP) tuottaen Alzheimerin taudissa aivoihin kertyvää beeta-amyloidia. Koska beeta-amyloidilla on keskeinen rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä, gamma-sekretaasikompleksin toimintaan ja aktiivisuuteen vaikuttavat tekijät ovat keskeisiä tutkimuskohteita suunniteltaessa Alzheimerin taudin uusia lääkehoitoja.

Aikaisemmat geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ubikiliini-1-geenissä esiintyvät muutokset lisäävät Alzheimerin taudin riskiä. Vaikka toiminnalliset tutkimukset puolestaan osoittavat, että ubikiliini-1:n ilmentyminen vaikuttaa APP:n pilkkoutumiseen ja beeta-amyloidin tuotantoon, ubikiliini-1-proteiinin biologiseen rooliin liittyvät yksityiskohtaiset molekulaariset mekanismit ovat vielä selvittämättä. Ubikiliini-1 on solulimassa sijaitseva proteiini, joka osallistuu useiden eri proteiinien kuljettamiseen proteasomeihin hajotettavaksi.

Nyt julkaistussa artikkelissa ubikiliini-1-proteiinin osoitettiin lisäävän preseniliini-1:n proteiinitasoja sekä preseniliini-1:n kertymistä solunsisäisiin inkluusiokappaleisiin, aggresomeihin. Käyttäen fluoresenssin kestoon perustuvaa kuvantamista osoitettiin, että ubikiliini-1 sitoutuu preseniliini-1:een, mikä selittää näiden kahden proteiinin kulkeutumisen aggresomeihin. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että aivoissa ilmentyvä ubikiliini-1:n varianttimuoto tehosti entisestään preseniliini-1 -proteiinin kertymistä aggresomeihin. Tämä puolestaan oli seurausta vähentyneestä ubikiliini-1-välitteisestä preseniliini-1:n kuljetuksesta proteasomeihin hajotettavaksi.

Ubikiliini-1 ja sen varianttimuoto eivät vaikuttaneet proteasomin yleiseen hajotusaktiivisuuteen. Vaikka ubikiliini-1 ja sen varianttimuoto muokkasivat beeta-amyloidin tuotantoa esimerkiksi hiiren hermosoluviljelmissä, preseniliini-1:n kertyminen aggresomeihin ei vaikuttanut gamma-sekretaasikompleksin aktiivisuuteen tutkituissa solumalleissa.

Tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että ubikiliini-1-proteiinilla on merkittävä rooli Alzheimerin taudin kannalta keskeisten tekijöiden, kuten APP- ja preseniliini-1-proteiinien pilkkoutumisessa, kuljetuksessa, sekä kertymisessä. Näin ollen geneettiset muutokset, jotka vaikuttavat ubikiliini-1-geenin toimintaan, kuten ilmentymiseen, voivat muokata Alzheimerin taudin riskiä.     

Itä-Suomen yliopiston johtama tutkimus toteutettiin yhteistyössä Harvardin lääketieteellisen koulun, Karoliinisen instituutin, sekä Berliinin Max Planck -instituutin tutkijoiden kanssa. Tutkimus oli osa pohjoismaista neurodegeneratiivista huippututkimusyksikköhanketta sekä EU:n tukemaa Marie Curie tutkijankoulutusohjelmaa.   

Lisätietoja:

Dosentti Mikko Hiltunen, p. 040 3552014

Akatemiatutkija Annakaisa Haapasalo, p. 040 3552768

Itä-Suomen yliopisto, kliininen yksikkö – neurologia

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2011

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin