Takaisin

Uudenlaisista ATP-analogeista uusia lähtökohtia kivunlievitykseen

Väitös neurobiologian ja molekyylilääketieteen alalta

Väittelijä: MSc Yevheniia Ishchenko

Aika ja paikka: 23.11.2017 klo 13, Mediteknia, MD100, Kuopion kampus

Master of Science Yevheniia Ischenko löysi uusia kipulääkeaihioita Itä-Suomen yliopistossa tarkastettavassa väitöstutkimuksessaan. Lääkeaihioiden rakenne muistuttaa ATP:tä ja niillä on uudenlainen, muista kipulääkkeistä poikkeava vaikutusmekanismi.

Molekulaarisen kivun tutkimusryhmässä toteutetun tutkimustyön ohjaajina toimivat professori Rashid Giniatullin, professori Jukka Mönkkönen ja dosentti Jorma Määttä.

– Tutkimus laajensi tietämystämme kivun molekulaarisista mekanismeista ja erityisesti luun kiputiloista, joihin nykyiset hoidot eivät useinkaan ole riittävän tehokkaita. Kivun mekanismien yksityiskohtainen selvittäminen mahdollistaa entistä tehokkaampien hoitokeinojen kehittämisen, Yevheniia Ishchenko kertoo.

Tutkimuksen keskiössä oli ATP, joka aiheuttaa voimakkaan kipuaistimuksen P2X3-reseptorien välityksellä. Tutkimuksen ideana oli etsiä ATP:n kaltaisia molekyylejä, jotka lievittäisivät kipua estämällä P2X3-reseptorien toimintaa. Kaksi synteettistä molekyyliä, AppNHppA ja AppCH2ppA, osoittautuikin laboratoriokokeissa voimakkaiksi P2X3-reseptorin estäjiksi ja eläinmallissa hyviksi kivunlievittäjiksi. Molekyylitason vaikutusmekanismina niillä oli korkea-affiniteettinen P2X3-reseptorin desensitisaatio.

Ishchenko tutki lisäksi ApppI-molekyyliä, joka on aiemmin löydetty Mönkkösen tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopistossa. Sitä muodostuu elimistössä typpeä sisältävien bisfosfonaattilääkkeiden vaikutuksesta esimerkiksi luuhun metastasoituneen syövän hoidon yhteydessä. ApppI osoittautui kaikkein tehokkaimmaksi ja spesifisimmäksi P2X3-reseptorin estäjäksi ilman vaikutuksia muihin P2X-ryhmän reseptoreihin. Vapaa kalsium heikensi ApppI:n vaikutusta, joten bifosfonaattien vapaata kalsiumia vähentävä vaikutus toimii yhteistyössä ApppI:n kanssa. ApppI:n kipuaistimusta estävä vaikutus oli erityisen voimakasta ihmisen P2X3-reseptoreilla. ApppI-molekyyliä voidaankin ilmeisesti hyödyntää kehitettäessä uusia kipulääkkeitä rankkojen kiputilojen hoitoon esimerkiksi luusyövässä.

– Testaamiemme molekyylien tehokkuus P2X3-reseptorien estäjinä avaa mahdollisuuksia uusien kipulääkkeiden kehittämiseksi luusyöpään ja luuhun metastasoituneeseen syöpään, Ishchenko tiivistää.

Tutkimuksessa löydettiin myös kroonisen kipuun liittyvä mekanistinen selitys toisen ATP-aktivoituvan reseptorin, P2X7:n, ”left flipper”-osion toiminnalle.

Tutkimustulokset on julkaistu Molecular Pain-, Pharmacology and Experimental Therapeutics- ja Biochemistry-tiedelehdissä.

Master of Science Yevheniia Ishchenkon väitöskirja ATP-gated P2X3 and P2X7 receptors: new mechanisms of anti-nociception by new ATP-analogues (ATP-ohjatut P2X3 ja P2X7 reseptorit: uusien ATP-analogien kipuaistimusta estävät mekanismit) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Antti Pertovaara Helsingin yliopistosta ja väitöstilaisuuden valvojana professori Rashid Giniatullin Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/12486?encoding=UTF-8