Takaisin

Tietokoneavusteinen lääkesuunnittelu voi vähentää turhia syöpälääkekokeita

Väitös farmasian alalta

Väittelijä: Proviisori Tatu Pantsar

Aika ja paikka 26.4.2018 klo 12, Canthia CA102, Kuopion kampus

Proviisori Tatu Pantsarin väitöstutkimuksessa tutkittiin maksa- ja haimasyöpään kehitettävien uusien lääkeaineiden mahdollisia vaikutuskohteita ja tehokkuusongelmia.

Väitöstutkimuksessa arvioitiin alkuvaiheen lääkeainekehityksen näkökulmasta mahdollisia farmakodynaamisia tehokkuusongelmia kolmen eri lääkeainekohdeproteiinin osalta. Tutkimuksessa havaittiin, että alkuvaiheen lääkeainekehityksen yksipuolinen lähestymistapa, jossa lääkeaineen vaikutusta arvioidaan vain yhdellä mittarilla, esimerkiksi entsyymiaktiivisuuden perusteella, on yleensä johtanut tehottomuuteen potilaskokeissa.

Tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun yhdistäminen kokeellisen datan kanssa aikaisessa vaiheessa lääkeaineen kehitysprosessia voi auttaa tunnistamaan tärkeimmät tehokkuuteen vaikuttavat vuorovaikutukset jo ennen käytännön hoitokokeita. Siten voidaan välttää turhien lääkeainemolekyylien testausta kalliissa potilaskokeissa.

Huonoennusteisiin maksa- ja haimasyöpiin kaivataan uusia hoitovaihtoehtoja

Viime vuosina kuolleisuus useimpiin syöpiin on vähentynyt, mutta kuolleisuus maksa- ja haimasyöpään on edelleen kasvussa. Molemmat näistä syöpätyypeistä ovat hoidettavissa kirurgisesti, jos ne havaitaan aikaisessa vaiheessa. Yleensä kasvaimet havaitaan kuitenkin liian myöhään, jolloin saatavilla olevat hoidot eivät enää tehoa. Tämän vuoksi näihin syöpäkasvaimiin on yritetty aktiivisesti kehittää uusia tehokkaita lääkeaineita, mutta kliinisissä kokeissa uudet lääkeaineet ovat olleet yleensä tehottomia.

Yksipuolinen mittari ei ennusta lääkeaineen todellista tehoa

Väitöstutkimuksessa tarkasteltiin kolmea proteiinia, joihin uusia lääkeaineita voitaisiin kohdistaa maksa- ja haimasyövän hoidossa. Tutkituilla lääkeainekohteilla, Aurora-kinaasi A (AurkA)-, Autotaksiini (ATX)- sekä K-Ras-proteiinilla, havaittiin sekä yksilöllisiä että yhteisiä lääkeaineiden farmakodynaamista tehokkuutta haittaavia piirteitä. Esimerkiksi K-Ras-proteiinin eri mutaatiot saattavat vaikuttaa eri tavalla lääkeainemolekyylien tehokkuuteen. Yhteisenä piirteenä näillä potentiaalisilla lääkeainekohteilla havaittiin proteiinien välisiä vuorovaikutuksia, jotka eivät ole riippuvaisia niiden entsymaattisesta aktiivisuudesta. Yleensä lääkeaine-ehdokkaiden tehoa arvioidaan pelkästään kohteen entsymaattiseen aktiivisuuteen vaikuttamisen, kuten kinaasitoiminnan eston perusteella. Hyvä esimerkki tästä on AurkA- ja Myc-proteiinien välinen vuorovaikutus, joka ei riipu AurkAn kinaasiaktiivisuudesta. Tämän seurauksena vain ne kinaasin estäjät, jotka kykenevät estämään myös tämän vuorovaikutuksen, ovat tehokkaita tietyntyyppisessä maksasyövässä.

Tehokkuuden saavuttamiseksi on välttämätöntä tunnistaa tärkeät proteiinien väliset vuorovaikutukset jo lääkkeen suunnitteluprosessin aikana. Mahdollisen lääkeainemolekyylin todellista tehokkuutta ei saada selville mittaamalla pelkästään yhtä vaikutustapaa, kuten kinaasiaktiivisuuden estoa. Lisäksi kohdeproteiinien dynamiikka ja ehdokasmolekyylin vaikutus kohdeproteiinin dynamiikkaan tunnetaan yleensä heikosti. Tehokkuuden ymmärtämiseksi ja ennustamiseksi lääkeainekohde on käsitettävä dynaamisena kokonaisuutena.

Proviisori Tatu Pantsarin väitöskirja Designing Effective Lead Molecules against Solid Tumors with Inadequate Treatment Options, The Efficacy Problem tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa 26.4.2018. Vastaväittäjänä tilaisuudessa toimii Professori Maurizio Botta Sienan yliopistosta ja kustoksena toimii dosentti Tuomo Laitinen Itä-Suomen yliopistosta. Väitöstilaisuus on englanninkielinen.