Takaisin

Sitoutumismalli valaisee, miten geneettinen variaatio heikentää solujen suojaa

Solujen antioksidanttipuolustukseen osallistuvalle säätelytekijä NRF2:lle rakennettiin juuri julkaistussa tutkimuksessa sitoutumismalli, jonka avulla voidaan etsiä muun muassa sydän- ja verisuonitaudeille sekä syöville altistavia geneettisiä variaatioita. Malli auttaa tunnistamaan entistä tarkemmin sellaiset NRF2:n sitoutumiskohtien geneettiset variaatiot, jotka heikentävät säätelytekijän sitoutumista ja sen säätelemien geenien ilmentymistä. Itä-Suomen yliopistossa toteutetun tutkimuksen tulokset julkaistiin Nucleic Acids Research -lehden verkkoversiossa 29. tammikuuta.
 
NRF2 on säätelytekijä, jota on ihmisen jokaisessa solussa. Se ylläpitää solujen hapetus-pelkistystasapainoa säätelemällä antioksidanttigeenien ilmentymistä ja siten suojaa elimistöä esimerkiksi tulehduksen aiheuttamilta vahingoilta.
 
NRF2 säätelee kohdegeeniensä ilmentymistä sitoutumalla määrättyihin kohtiin DNA:ssa. Geneettinen variaatio NRF2:n sitoutumiskohdassa voi muuttaa sitoutumista ja siten myös kohdegeenin ilmentymistä. Vuosien saatossa NRF2-välitteisen säätelyn heikko toiminta kuormittaa kantajansa elimistöä ja altistaa vakaville sairauksille, kuten sydän- ja verisuonitaudeille ja syövälle.
 
Professori Anna-Liisa Levosen tutkimusryhmässä  Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa rakennettiin sitoutumismalli, jolla on mahdollista arvioida säätelytekijä NRF2:n DNA-sitoutumista ja geneettisten variaatioiden vaikutusta sitoutumiseen. Tutkimukseen osallistui tutkijoita myös Itä-Suomen yliopiston farmasian laitokselta ja biolääketieteen yksiköstä.
 
Tutkimusta varten kehitettiin yhdessä dosentti Sami Heikkisen ja dosentti Ale Närväsen tutkimusryhmien kanssa uusi mittausmenetelmä, räätälöity proteiinimikrosiru, jonka avulla on mahdollista mitata säätelytekijän sitoutuminen yhtäaikaisesti satoihin erilaisiin DNA-pätkiin. Sitoutumismallin rakennuksessa hyödynnettiin myös molekyylimallinnusta, joka toteutettiin yhteistyössä professori Antti Poson tutkimusryhmän kanssa, ja syväsekvensointitekniikoilla kerättyä dataa, joka analysoitiin yhteistyössä dosentti Merja Heinäniemen tutkimusryhmän kanssa. Tutkimuksessa kehitetty malli pystyy erottelemaan aiempia menetelmiä paremmin sitoutumisen voimakkuuden ja tunnistamaan myös heikosti sitovia DNA-jaksoja, mistä on apua etsittäessä NRF2-tekijän sitoutumiskohtia genominlaajuisesti.
 
Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö, Jane ja Aatos Erkon Säätiö, Biokeskus Suomi, Aarne Koskelon Säätiö, Aleksanteri Mikkosen Säätiö, Antti ja Tyyne Soinisen Säätiö, Emil Aaltosen Säätiö, Ida Montinin Säätiö ja Suomen Kulttuurirahaston Pohjois-Savon rahasto.
 
Lisätietoja:
Professori Anna-Liisa Levonen, Itä-Suomen yliopisto, A. I. Virtanen -instituutti , p. 0403589907, anna-liisa.levonen (at) uef.fi
 
Tutkimusartikkeli:
S M Kuosmanen, S Viitala, T Laitinen, M Peräkylä, P Pölönen, E Kansanen, H Leinonen, S Raju, A Wienecke-Baldacchino, A Närvänen, A Poso, M Heinäniemi, S Heikkinen, A-L Levonen. The Effects of Sequence Variation on Genome-wide NRF2 Binding – New Target Genes and Regulatory SNPs. Nucleic Acids Research 2016. doi: 10.1093/nar/gkw052