Takaisin

Polyamiinijohdoksia tutkitaan kokeellisina syöpälääkkeinä

Väitös farmasian alalta

Väittelijä: MSc Sebahat Ucal

Aika ja paikka: 11.11.2017 klo 12, Mediteknia MD100, Kuopion kampus

Master of Science Sebahat Ucalin väitöstutkimus valotti polyamiinijohdosten vaikutusmekanismeja kokeellisina syöpälääkkeinä.

Polyamiinit ovat lyhyitä suoraketjuisia polykationeita, joita esiintyy kaikissa eliöissä. Ne ovat elimistön luonnollisessa pH:ssa positiivisesti varautuneita, joten ne vuorovaikuttavat negatiivisesti varautuneiden solun osien, kuten nukleiinihappojen, fosfolipidien ja proteiinien happamien aminohappojaksojen kanssa. Polyamiinit ovat tärkeitä useissa solun toiminnoissa, kuten DNA:n replikaatiossa, transkriptiossa, translaatiossa sekä solun jakautumisessa ja erilaistumisessa. Monissa syövissä polyamiiniaineenvaihdunta on häiriintynyt, joten se on syöpälääkekehitykselle kiinnostava kohde.

Väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tarkastella erilaisia polyamiinijohdoksia kokeellisina syöpälääkkeinä ja selvittää niiden vaikutusmekanismeja. Tutkimuksessa kehitettiin yksinkertainen menetelmä polyamiini johdosten, kuten diasetyloitujen polyamiinien valmistukeseen.  Diasetyloiduista polyamiineista N1,N8-diasetyylispermidiini and N1,N12-diasetyylispermiini ovat tunnettuja syövän biomarkkereita.

Toisessa osatutkimuksessa polyamiinijohdos TETA:n eli trietyleenitetra-amiinin vaikutuksia polyamiiniaineenvaihduntaan, solunjakautumiseen ja polyamiinien sisäänottoon verrattiin kahden muun kupari(II)kelaattorin, D-penisillamiinin ja tetratiomolybdaatin vaikutuksiin eturauhassyöpäsoluissa. Tulosten perusteella TETA:n solunjakautumista estävä vaikutus perustuu sen kykyyn kelatoida kuparia(II), mutta myös sen kykyyn vaikuttaa merkittävästi polyamiini- ja energia-aineenvaihduntaan.

Kolmannessa osatutkimuksessa selvitettiin N-alkyloitujen polyamiinijohdosten, DESpm:n, BnEtSpm:n, DBSpm:n sekä näiden selektiivisesti deuteroitujen muotojen hajoamista rekombinanttientsyymien avulla. Deuteraatio hidasti näiden entsyymien eli  spermiinioksidaasin (SMO) ja asetyylipolyamiinioksidaasin (APAO) reaktionopeutta ja muutti johdosten primääristä pilkkoutumiskohtaa. BnEtSpm oli soluille myrkyllisin yhdiste kaikissa testatuissa syöpäsolulinjoissa, kun taas hiiren sikiön sidekudossoluille myrkyllisin yhdiste oli DBSpm. Tulosten perusteella polyamiinijohdosten solumyrkyllisyys korreloi SMO-aktiivisuuden induktion kanssa. Tutkimus osoitti, että N-alkyloitujen polyamiinijohdosten kohdennettu deuteraatio muutti johdoksen SMO- ja APAO-välitteistä hajotusta. Deuteraatio ei kuitenkaan merkittävästi vaikuttanut johdosten solumyrkyllisyyteen tutkituissa solulinjoissa. Tämän perusteella N-alkyloitujen polyamiinijohdosten hajoamisnopeudella ei ole suurta merkitystä niiden solumyrkyllisyydelle, ainakaan niissä solulinjoissa, joissa APAO- ja SMO-aktiivisuudet ovat matalat.

Master of Science Sebahat Ucalin väitöskirja Polyamine analogues as anticancer agents tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Terho Eloranta Abcell Oy:sta ja kustoksena dosentti  Mervi T. Hyvönen Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/12488?encoding=UTF-8