Takaisin

Mutaatiot selittävät aivojen valtimo-laskimoepämuodostumien syntyä

Lasten ja nuorten aivoverenvuotojen yleisimmän aiheuttajan, aivojen valtimo-laskimoepämuodostuman eli AVM:n taustalta on löytynyt periytymättömiä KRAS-geenin mutaatioita. Uusi havainto voi mahdollistaa lääkehoidon kehittämisen AVM:ään. Kansainväliseen tutkimusyhteistyöhön osallistuivat Suomesta Itä-Suomen yliopisto ja Kuopion yliopistollinen sairaala. Tulokset julkaistiin arvostetussa New England Journal of Medicine -lehdessä.

Aivojen valtimo-laskimoepämuodostuma, arteriovenöösi malformaatio eli AVM, on verrattain harvinainen. Uusia tapauksia löytyy vuosittain yksi sataa tuhatta ihmistä kohden. Monesti AVM havaitaan vasta sen aiheuttaessa aivoverenvuodon, epilepsian tai neurologisia puutosoireita, kuten halvauksia. Aivojen AVM oireilee usein varsin nuorella iällä, ja se onkin merkittävin lasten ja nuorten aivoverenvuotojen aiheuttaja. AVM-vuoto voi aiheuttaa vaikean vammautumisen ja huomattavan työ- ja elinvuosien menetyksen.

Aivojen AVM muodostuu laajentuneista verisuonista, jotka toimivat oikoteinä aivovaltimoista aivolaskimoihin. Tämä altistaa aivolaskimot ja -valtimot liian kovalle verenvirtaukselle ja -paineelle. Aivojen AVM voidaan poistaa leikkauksella tai tukkia suonensisäisellä hoidolla tai kohdennetulla sädehoidolla, esimerkiksi KYSissä CyberKnife-sädehoitorobotilla jolla KYSissä hoidetuista aivojen AVMistä yli 80% on joko pienentynyt tai hävinnyt kokonaan. Merkittävä osa epämuodostumista on kuitenkin niin kookkaita, syvällä aivoissa tai monimutkaisia, ettei niitä ole mahdollista nykyisillä keinoilla hoitaa.

Aivojen AVM:ien taustalla olevien solu-ja molekyylitason mekanismien selvittäminen on edellytys tulevaisuuden lääkehoidoille, joilla epämuodostumat saataisiin tukkeutumaan itsestään. Niihin kohdistuvaa lääkehoitoa pidetään mahdollisena, koska AVM-suonet poikkeavat biologialtaan terveistä aivosuonista.

Nyt julkaistu tutkimus oli ensimmäinen, jossa tehtiin aivojen AVM näytteistä perusteellinen koko perimän geenejä koodaavan osion eli eksomin profilointi. Kiinnostuksen kohteena olivat aivojen AVM:lle altistavat somaattiset eli periytymättömät, sikiöaikana tai sen jälkeen syntyneet geenimutaatiot. Ennestään tiedetään joidenkin harvinaisten periytyvien geenivirheiden lisäävän aivojen AVM:n todennäköisyyttä.

Toronton yliopiston ja yliopistosairaalan, Geneven yliopiston ja yliopistosairaalan sekä Itä-Suomen yliopiston ja Kuopion yliopistollisen sairaalan yhteistyötutkimuksessa etsittiin potilaiden AVM-näytteistä mutaatioita perimän koko geenejä koodaavan alueen luennalla eli eksomisella sekvensoinnilla. Suuresta osasta aivojen AVM-tapauksia löytyi solunjakautumista säätelevän KRAS-geenin somaattisia mutaatioita. Mutaatiot paikantuivat erityisesti verisuonen seinämän sisäpinnan endoteelisoluihin. Löydetyt KRAS-geenin mutaatiot aktivoivat solun jakautumista säätelevän MAPK-ERK-signalointireitin, mikä saa aikaan ylimääräistä verisuonten uudismuodostusta.

Erityisen kiinnostavaksi havainnon tekee se, että KRAS-mutaatioiden aktivoimaa verisuonimuodostusta voitaisiin hillitä jo käytössä olevilla lääkkeillä. Tutkijoiden mukaan näyttääkin todennäköiseltä, että tulevaisuudessa AVM:ään on tarjolla myös lääkehoito. Lääkehoidon kehittämisen edellytyksenä kuitenkin on että AVM näytteitä on jatkossakin tutkimuskonsortioiden käytössä sekä leikkauksista että kudosnäytepankeista.

Lisätietoja:

Dosentti Juhana Frösen, KYS Neurokirurgian klinikka, juhana.frosen (a) kuh.fi, p. 044 717 2308

Tutkimusartikkeli (suomalaiset tutkijat alleviivattuna):

Somatic Activating KRAS Mutations in Arteriovenous Malformations of the Brain.

Nikolaev SI, Vetiska S, Bonilla X, Boudreau E, Jauhiainen S, Rezai Jahromi B, Khyzha N, DiStefano PV1, Suutarinen S, Kiehl TR1, Mendes Pereira V1, Herman AM, Krings T, Andrade-Barazarte H, Tung T, Valiante T, Zadeh G, Tymianski M, Rauramaa T, Ylä-Herttuala S, Wythe JD, Antonarakis SE, Frösen J, Fish JE, Radovanovic I. NEJM January 3, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1709449

 

KYS Neurokirurgian Hemorrhagic Brain Pathology Research Group -tutkimusryhmä ja KYS Neurokirurgian aivojen AVM hoitoryhmä:

  • Juhana Frösen, dosentti, erikoislääkäri, KYS Neurokirurgia, tutkimusryhmän johtaja
  • Tuomas Rauramaa, LT, erikoislääkäri, yliopistonlehtori, KYS kuvantamiskeskus patologian osasto ja Itä-Suomen yliopisto kliinisen lääketieteen yksikkö/kliininen patologia ja oikeuslääketiede
  • Suvi Jauhiainen, FT, tutkija, AIV-Instituutti, Itä-Suomen yliopisto
  • Behnam Rezai Jahromi, LL, tutkijakoulutettava, HUS Neurokirurgia.
  • Santeri Suutarinen, LK, tutkijakoulutettava, KYS Neurokirurgia ja AIV-Instituutti, Itä-Suomen yliopisto
  • Seppo Ylä-Herttuala, Akatemiaprofessori, AIV-Instituutti, Itä-Suomen yliopisto
  • Mikael Fraunberg, dosentti, apulaisylilääkäri, CyberKnife-hoito, KYS Neurokirurgia
  • Timo Koivisto, dosentti, ylilääkäri, KYS Neurokirurgia ja KYS Neurovaskulaariryhmä
  • Juha E Jääskeläinen, professori, o.a. ylilääkäri, KYS Neurokirurgia ja Itä-Suomen yliopisto Kliininen lääketiede