Takaisin

Koamorfisilla seoksilla kohti lääkeaineiden parempaa liukenemista

Väitös farmasian alalta

Väittelijä: Proviisori Rami Ojarinta

Aika ja paikka: 25.10.2019 klo 12, Mediteknia MD100, Kuopion kampus

Proviisori Rami Ojarinnan väitöstutkimuksessa tarkasteltiin koamorfisten lääkeaine-aminohapposeosten kykyä parantaa lääkeaineiden liukenemisominaisuuksia, seosten soveltuvuutta tablettivalmistukseen sekä epälineaarisen optisen CARS/SFG-kuvantamisen hyödyntämistä tablettien säilyvyysseurantatutkimuksessa. Tutkimuksen perusteella oikein valitulla koamorfisella aminohappo-lääkeaineyhdistelmällä voidaan saavuttaa merkittävä liukenemisetu verrattuna puhtaaseen lääkeaineeseen. Lisäksi sumukuivatut seokset pysyivät amorfisina pitkäkestoisen säilytyksen ajan sekä jauheena että tableteissa. CARS/SFG-kuvantaminen osoittautui nopeaksi menetelmäksi tablettien pinnan kuvantamiseen ja lääkeaineen jakautumisen selvittämiseen, vaikka kiteytymistä säilytyksen aikana ei havaittu.

Huono vesiliukoisuus lääkekehityksen haasteena

Lääkeaineet pyritään usein annostelemaan suun kautta, koska se on riskittömin ja potilaalle miellyttävin antoreitti. Suun kautta annostelu edellyttää lääkeaineen riittävää vesiliukoisuutta, jotta se pystyy imeytymään verenkiertoon ja kulkeutumaan sen mukana vaikutuspaikalleen eri puolille elimistöä. Viime vuosikymmeninä lääkeainekehitys on kuitenkin tuottanut yhä huonommin veteen liukenevia yhdisteitä, joiden päätyminen markkinoille saattaa estyä, ellei liukenemista kyetä parantamaan formuloinnin keinoin.

Uusi vaihtoehto liukenemisominaisuuksien parantamiseen

Huonon vesiliukoisuuden aiheuttama lääkeaineen hylkääminen varsinkin kehityskaaren myöhäisemmissä vaiheissa saattaa aiheuttaa merkittävät taloudelliset tappiot. Niinpä liukenemisominaisuuksien parantamiseksi on kehitetty useita formulointimenetelmiä, mutta yksikään menetelmistä ei ole osoittautunut yleispäteväksi kaikille lääkeaineille.

Amorfisessa materiaalissa molekyyleillä ei ole säännöllistä järjestystä eli kiderakennetta, mikä johtaa nopeampaan liukenemiseen ja hetkellisesti parempaan vesiliukoisuuteen. Amorfisen materiaalin hyödyntämistä kuitenkin rajoittaa sen pyrkimys kiteytyä säilytyksen sekä liukenemisen aikana. Lääkeaineen ja toisen pienimolekyylisen aineen yhdistäminen koamorfiseksi seokseksi on yksi uusimmista keinoista estää amorfisen materiaalin kiteytymistä. Tässäkin väitöstutkimuksessa seokset säilyivät amorfisina jopa vuoden, kun taas yksittäiset lääkeaineet kiteytyivät viimeistään viikon kuluessa valmistuksesta. Lisäksi koamorfiset suolat liukenivat huomattavasti yksittäistä lääkeainetta paremmin.

Koamorfisesta seoksesta tabletiksi

Koska tabletti on ylivoimaisesti suosituin lääkemuoto markkinoilla olevissa lääkevalmisteissa, olisi kaupallisen hyödyntämisen kannalta toivottavaa, että myös koamorfiset seokset olisivat tabletoitavissa. Tablettien puristuksessa materiaaliin kohdistuu kuitenkin merkittäviä voimia, jotka saattavat aiheuttaa amorfisen materiaalin kiteytymisen ja liukenemisedun menetyksen. Tässä tutkimuksessa koamorfiset suolat eivät kiteytyneet puristuksen aikana ja lääkeaine vapautui tableteista nopeasti, mutta tabletin muulla apuainekoostumuksella oli merkitystä säilytyksenaikaiseen kiteytymiseen.  

Proviisori Rami Ojarinnan väitöskirja The Dissolution and Formulation Characteristics of Co-amorphous Systems (Koamorfisten seosten dissoluutio- ja formulointiominaisuudet) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston Terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on professori Jukka Rantanen Kööpenhaminan yliopistosta ja kustoksena dosentti Riikka Laitinen Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa            

https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/17639?encoding=UTF-8