Takaisin

Hyaluronaanin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien ilmentyminen muuttuu kahdessa aggressiivisessa syöpätyypissä

Väitös molekulaarisen lääketieteen alalta

Väittelijä: LL Mari Valkonen

Aika ja paikka: 07.06.2019 klo 12, Snellmania SN200, Kuopion kampus

Lääketieteen lisensiaatti Mari Valkosen väitöstutkimus osoittaa, että hyaluronaanin, sen CD44-reseptorin ja hyaluronaanin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien ilmentyminen muuttuu ihon melanosyyttisissä kasvamissa sekä pahanlaatuisissa aivokasvaimissa, diffuusisti infiltroivissa astrosytoomissa. Nämä muutokset puolestaan liittyvät potilaiden ennusteeseen.

Hyaluronaani on suurikokoinen soluvälitilan molekyyli, jota esiintyy runsaasti ihmiskehossa. Hyaluronaani on syöpätutkimuksen kannalta kiinnostava molekyyli paitsi yleisyytensä vuoksi, myös koska se osallistuu solujen liikkumiseen ja jakaantumiseen sekä kasvaimelle tärkeiden uudisverisuonten muodostamiseen.

Hyaluronaania muodostavien entsyymien ilmentyminen väheni huonoennusteisissa melanoomissa

Ihon melanosyyttisiin kasvaimiin kuuluvat hyvänlaatuiset ja yleiset pigmenttiluomet, ärjyluomet ja sekä paikalliset että aggressiiviset melanoomat.  Yhteistä näille kasvaimille on niiden muodostuminen ihon pigmenttiä tuottavista melanosyyttisoluista. Yhteisestä alkuperästä huolimatta kyse on kuitenkin hyvin erilaisista kasvaimista. Hyvänlaatuiset pigmenttiluomet ovat harmittomia, kun taas levineen melanooman hoito on uusista hoitomuodoista huolimatta haasteellista.

Aikaisemmissa tutkimuksissa on todettu, että hyaluronaanin ja sen CD44-reseptorin vähentynyt ilmentyminen melanoomissa liittyy huonontuneeseen ennusteeseen. Valkosen väitöstutkimuksessa tutkittiin hyaluronaanin, CD44:n, hyaluronaania muodostavien HAS1–­3-entsyymien ja hyaluronaania hajottavien HYAL1–2-entsyymien ilmentymistä melanosyyttisissä kasvaimissa värjäysten avulla. Tulokset osoittivat, että hyaluronaanin ja CD44:n ilmentyminen on suurta erityisesti paikallisissa melanoomissa, kun taas syvissä melanoomissa ja niiden imusolmukemetastaaseissa hyaluronaanin, CD44:n, HAS1:n ja HAS2:n ilmentyminen on vähentynyt.

Näiden tulosten pohjalta haluttiin selvittää, voisivatko kyseiset muutokset hyaluronaanin aineenvaihdunnassa liittyä potilaiden ennusteeseen. Kun värjäystuloksia verrattiin potilasaineistoista saatuihin tietoihin, todettiin, että vähentynyt HAS1- ja HAS2-entsyymien ilmentyminen melanoomissa liittyy potilaiden lyhentyneeseen elossaoloaikaan sekä lyhentyneeseen tautivapaaseen aikaan. Vähentynyt HAS2:n ilmentyminen liittyi myös melanooman aggressiivisiin piirteisiin, kuten korkeampaan solunjakaantumisaktiivisuuteen.

Hyaluronaania oli runsaasti kaikissa aivokasvaimissa, mutta sitä muodostavien entsyymien ilmentyminen lisääntyi huonon ennusteen kasvaimissa

Diffuusisti infiltroivat astrosytoomat ovat pahanlaatuisia aivokasvaimia, jotka ovat lähtöisin keskushermoston astrosyyttisoluista tai niiden esiasteista. Näille kasvaimille on yhteistä soluttautuva kasvutapa ympäröivään kudokseen, mikä hankaloittaa erityisesti aggressiivisten kasvainten hoitoa. Näistä kasvaimista pahanlaatuisimman, glioblastooman, hoitaminen on edelleen vaikeaa ja potilaiden elinajanennusteet ovat lyhyet.

Valkosen väitöstutkimuksessa tutkittiin kolmen eri erilaistumisasteen astrosytoomien hyaluronaaniaineenvaihduntaa samoilla värjäystekniikoilla kuin melanosyyttisissä kasvaimissa. Kaikissa kasvaimissa oli runsaasti hyaluronaania ja CD44:ää, mutta HAS1:n, HAS2:n ja HYAL2:n värjääntyminen lisääntyi pahanlaatuisimmissa kasvaimissa. Runsas HAS2:n ja HYAL2:n ilmentyminen liittyi lisääntyneeseen solunjakautumiseen kasvaimissa, kun taas matala HAS2:n ilmentyminen liittyi potilaiden ennusteelle positiivisen IDH2-mutaation ilmentymiseen.  Lisäksi lisääntynyt HAS2:n värjääntyminen liittyi potilaiden huonontuneeseen ennusteeseen.

Valkosen väitöskirjan tulokset selventävät hyaluronaanin, CD44:n ja hyaluronaanin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien roolia sekä ihon melanosyyttisissä kasvaimissa että pahanlaatuisissa aivokasvaimissa, diffuusisti infiltroivissa astrosytoomissa. Väitöskirjatutkimus osoittaa, että hyaluronaanin aineenvaihduntaan osallistuvilla entsyymeillä on ennusteellinen merkitys näissä tutkituissa syövissä. Tarkempaa tutkimustyötä tarvitaan, jotta potilaiden ennustetta voitaisiin mahdollisesti parantaa hyaluronaanin metaboliaan vaikuttavien uusien hoitomuotojen avulla.

Lääketieteen lisensiaatti Mari Valkosen väitöskirja, Hyaluronan and its metabolizing enzymes in melanocytic tumors and diffusely infiltrating astrocytomas (Hyaluronaani ja sitä metaboloivat entsyymit melanosyyttisissä kasvaimissa ja diffuusisti infiltroivissa astrosytoomissa), tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Taina Turpeenniemi-Hujanen Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Sanna Pasonen-Seppänen Itä-Suomen yliopistosta.

Mari Valkonen on syntynyt Kemissä vuonna 1990 ja kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 2009 Äänekosken lukiosta. Hän on valmistunut lääketieteen lisensiaatiksi Itä-Suomen yliopistosta vuonna 2015.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/16331?encoding=UTF-8