Takaisin

”Luontaistuotteilla” voi olla vaarallisia yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa

Väitös toksikologian alalta

Väittelijä: Proviisori Kaisa Salminen

Aika ja paikka: 5.1.2018 klo 12 alkaen Mediteknian auditorio MD100, Kuopion kampus

Kasvien alkaloidiyhdisteet estävät useiden lääkeaineiden aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien toimintaa, osoitti Itä-Suomen yliopistossa tarkastettava proviisori Kaisa Salmisen väitöstutkimus. – Yhteisvaikutusten varalta apteekissa ja lääkärissä asioidessa kannattaakin kertoa avoimesti käyttämistään kasvirohdosvalmisteista ja ravintolisistä, koska lääkkeiden kanssa käytettynä yhteisvaikutusten seuraukset voivat olla pahimmillaan hengenvaarallisia, Salminen toteaa.

Luonto on lääkkeiden lähteenä vailla vertaa. Erityisesti kasvien tuottamilla alkaloidiyhdisteillä on voimakkaita vaikutuksia. Tunnetuin lienee oopiumiunikosta saatava kipulääke morfiini. Alkaloideja sisältäviä kasveja on käytetty lääketieteessä tuhansia vuosia ja alkaloideja sisältävistä kasveista löydetään edelleen uusia lääkeaineita. Kasviperäiset lääkeaineet, kuten kinidiini ja digoksiini, olivat ensimmäisiä, joista raportoitiin kuolemaan johtaneita lääkeaineyhteisvaikutuksia 1970-luvulla.

Monia alkaloideja sisältäviä kasveja on siis käytetty jo kauan ennen näiden yhdisteiden tunnistamista. Nykyäänkin niitä käytetään monissa valmisteissa. Niin sanottujen luontaistuotteiden eli kasvirohdosvalmisteiden ja ravintolisien käytön lisääntyessä on kasvanut huoli niiden haitallisista yhteisvaikutuksista lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutukset ovat mahdollisia, kun eri lääkkeitä tai valmisteita otetaan yhtä aikaa tai toistensa vaikutusaikana. Lääkkeiden pitoisuudet ja vaikutukset voivat silloin muuttua odottamattomasti, mikä voi johtaa merkittäviin haittoihin.  

Ihmiselimistö käsittelee samalla tavalla sekä keinotekoista että luonnollista alkuperää olevat vierasaineet. Vierasaineiden käsittelyssä keskeisiä ovat maksa ja sytokromi P450- eli CYP-entsyymit. Yleinen syy lääkeaineiden haitallisiin yhteisvaikutuksiin on juuri CYP-entsyymien toiminnan estyminen.

Salminen tutki kokeellisesti 49 isokinoliinialkaloidia. Niistä suurin osa esti merkittävästi erityisesti lääkeaineenvaihdunnalle keskeisten CYP3A4-, CYP2D6- ja CYP2C19-entsyymien toimintaa. Ihmisellä nämä ja CYP1A2- ja CYP2C9-entsyymit metaboloivat eli muuntavat helpommin poistuvaan muotoon 80 prosenttia markkinoilla olevista lääkkeistä. Puolet näistä lääkkeistä metaboloituu yksin CYP3A4-entsyymin välityksellä.

Alkaloidit estivät CYP2C19-entsyymin toimintaa tavoilla, joita pidetään kaikkein hälyttävimpinä estotapoina: ns. aikariippuvaisesti ja entsyymin katalyysistä riippuvaisesti. Tulokset osoittavat, että kasviperäisillä yhdisteillä ja valmisteilla voi olla merkittäviä, vierasaineenvaihdunnan muutosten kautta välittyviä yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa.

–Luonnollinen ei aina tarkoita samaa kuin turvallinen, Salminen kiteyttää. Hänen mukaansa tulosten valossa on syytä kiinnittää entistä tarkempaa huomiota kasviperäisten valmisteiden käyttöön yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. 

–On tärkeää, että potilaat keskustelevat näiden tuotteiden käytöstä farmaseuttien, proviisorien ja lääkäreiden kanssa.

Uusia menetelmiä yhteisvaikutusten ennakointiin

Lääkkeiden metabolian ja yhteisvaikutusten selvittäminen on tärkeä osa lääkekehitystä ja sen perusteella lääkkeen myyntilupa voidaan myös perua. Useita lääkeaineita on poistettu markkinoilta CYP-entsyymieston vuoksi. Nykyisin CYP-eston arviointiin panostetaan jo lääkekehitysvaiheessa. Haasteena ovat nyt erityisesti ajasta ja katalyysistä riippuvaiset entsyymiestäjät – miten seuloa ne pois lääkekehityksen varhaisessa vaiheessa ja millaisin tutkimuksin haitalliset yhteisvaikutukset voidaan ennustaa luotettavasti.

Euroopan ja Yhdysvaltojen lääkeviranomaiset, EMA ja FDA, ovat ohjeistaneet lääketeollisuutta kehitettävien lääkeaineiden yhteisvaikutusten ja metabolian testaamisesta. Ohjeisiin on hiljattain lisätty kehotus aikariippuvaisen CYP-entsyymieston seulomisesta kokeellisin tutkimuksin. Myös uusille kasvirohdosvalmisteille suositellaan mahdollisten lääkeaineyhteisvaikutusten selvitystä. WHO kiinnittää niin ikään entistä enemmän huomiota kasvirohdosvalmisteiden käyttöön.

Salmisen väitöstutkimuksessa kehitettiin kokeellinen menetelmä, jolla aikariippuvaisia CYP2C19-estäjiä voitaisiin paremmin seuloa lääkekehityksen varhaisvaiheessa. Lisäksi luotiin tietokoneavusteinen QSAR-malli, jolla molekyylien CYP2C19-estoa voidaan ennustaa niiden rakenteen perusteella.

”Luontaistuotteita” ei ole aiemmin käsitelty lääkkeinä, mikä lienee yksi syy siihen, että niiden tehoa, lääkeaineyhteisvaikutuksia ja muita haittavaikutuksia on aliarvioitu. EU-lainsäädännössä kasviperäiset valmisteet on vuodesta 2005 alkaen jaettu joko lääkkeisiin tai elintarvikkeisiin ja käyttöön on otettu kasvirohdosvalmisteiden myyntilupa- ja rekisteröintimenettely. Näin toivottavasti lisätään vakavaa suhtautumista kasviperäisiin valmisteisiin.

Proviisori Kaisa Salmisen väitöskirja Potential Metabolism-Based Drug Interactions with Isoquinoline Alkaloids: an in vitro and in silico Study (Isokinoliinialkaloidit voivat osallistua metabolia-välitteisiin lääkeaineyhteisvaikutuksiin: in vitro ja in silico tutkimus) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Miia Turpeinen Oulun yliopistosta ja Oulun yliopistollisesta sairaalasta ja kustoksena professori Hannu Raunio Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/12508?encoding=UTF-8